Визуализация CD8+ Т-клеток прогнозирует эффект терапии ингибиторами контрольных точек

Терапия ингибиторами контрольных точек иммунитета (ICI) — широко применяемый метод лечения рака. Однако эффективность ICI терапии сильно варьирует от пациента к пациенту, поэтому необходимы методы прогноза. Численность CD8⁺ Т-клеток в тканях рака ранее уже была ассоциирована с вероятностью успешного применения ICI-терапии, а также как маркер ответа на лечение. Тем не менее информативность современных методов оценки численности Т-клеток, представленных в основном биопсией отдельных опухолей, невелика, и крайне мало известно о распределении CD8⁺ Т-клеток в организме, динамике их численности и связи этих параметров с эффективностью лечения. Группа ученых из Нидерландов разработала метод для визуализации CD8⁺ Т-клеток во всем теле при помощи позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и описала динамику численности Т-клеток у пациентов, проходящих ICI-терапию.

Ранее исследователи уже показали эффективность своего метода на мышиной модели. В новой работе представлены результаты стадии 1/2 клинических испытаний.

Принцип метода заключается во введении пациенту антител к белку CD8a, находящемуся на поверхности CD8⁺ Т-клеток. Антитела помечены цирконием-89 (⁸⁹ZED88082A антитела), и это позволяет в дальнейшем оценивать численность CD8⁺ Т-клеток при помощи ПЭТ. Таким образом, ПЭТ сканирование всего тела позволяет проводить неинвазивную оценку всей популяции CD8⁺ Т-клеток и их распределения в организме.

В данной стадии исследования, проводившейся между февралем 2019 года и ноябрем 2020 года, приняли участие 39 пациентов с различными типами рака. Из них для 24 удалось выполнить несколько ПЭТ сканов до и во время ICI терапии.

В первой части исследования ученые протестировали различные дозировки антител — 4 мг (на трех пациентах) и 10 мг (на шести пациентах). Далее проводилась серия ПЭТ-сканов: в тот же день, через час после введения антител, затем на 2-й, 4-й и 7-й день. Максимальные значения стандартизированного уровня захвата (SUV — отношение визуально фиксируемого уровня радиоактивности к уровню введенного препарата с учетом дозы и веса пациента) зарегистрировали на второй день при использовании 10 мг ⁸⁹ZED88082A. Данная дозировка и время сканирования были избраны для дальнейших тестов. Побочных эффектов при использовании ⁸⁹ZED88082A во время КИ не зафиксировано.

Тесты, проведенные до начала ICI, показали накопление антител в новообразованиях у всех пациентах. При этом SUV варьировал как между пациентами, так и между опухолями одного и того же пациента. SUV зависел в том числе от местоположения опухоли, так, новообразования лимфатических узлов демонстрировали максимальные значения. Более высокие показатели SUV наблюдались у пациентов с нарушениями репарации ДНК. Повышенные значения SUV также был характерны для опухолей с воспалительным или нормальным иммунохимическим фенотипом по сравнению с «холодными» опухолями. Анализ, проведенный авторами, показал тренды к положительной связи высоких значений SUV опухолей с благоприятным прогнозом. Статистически значимая корреляция была показана для общей выживаемости. Средняя продолжительность наблюдения за пациентами составила 5,6 месяцев.

Во время ICI-терапии ученые наблюдали снижение средних значений SUV, при этом у пациентов с лучшими ответами на терапию снижение было более резким. При коррекции результатов с учетом снижения объёма опухолей они показали снижение средних SUV на 2.7% за каждую неделю лечения. При этом более не наблюдалось корреляции с ответом на терапию.

Ученые также описали фармокинетику ⁸⁹ZED88082A и их захват здоровыми органами. Антитела накапливались в лимфатической системе, включая костный мозг, тонком кишечнике и аппендиксе, а также в местах воспаления. В здоровых органах, как и в опухолях, наблюдалось снижение SUV значений во время ICI-терапии. Ученые не обнаружили связи между накоплением ⁸⁹ZED88082A и побочными эффектами иммунотерапии.

Авторы считают, что визуализация CD8⁺ Т-клеток с помощью антител, меченных изотопом, имеет потенциал для широкого спектра клинических применений. Серийная визуализация при помощи ПЭТ сканирования может обеспечить более полную характеристику иммунного ландшафта опухолей, а следовательно, и более точный прогноз эффективности иммунотерапии. Данный подход также можно использовать для оценки эффектов новых методов иммунотерапии, для выбора мишеней биопсии. Накопление ⁸⁹ZED88082A в местах воспалений открывает путь к оценке воспалительных процессов в широком спектре клинических ситуаций, в том числе вне терапии рака.

Как заставить опухолевые клетки производить лекарства против самих себя

Меченое антитело для неинвазивной диагностики аспергиллеза