α-Клетки поджелудочной железы переключаются между синтезом глюкагона и инкретинов, чтобы поддерживать толерантность к глюкозе

Известно, что секреция инсулина регулируется не только прямым действием глюкозы и аминокислот, но и инкретиновыми гормонами. Последние воздействуют на рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR), экспрессируемые β-клетками островков Лангерганса. Действие инкретинов обусловливает до 70% секреции инсулина после приема пищи у здоровых людей, однако при сахарном диабете 2 типа этот механизм нарушается.

Долгое время считалось, что эффект инкретинов реализуется за счет глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), вырабатываемых клетками кишечника. Позднее стало ясно, что GLP-1 выделяется в кровь в небольшом количестве и слишком быстро разрушается при циркуляции, чтобы объяснить мощный эффект инкретинов, и это сделало GIP основным кандидатом на роль ключевого инсулинотропного гормона. Однако в последние годы внимание ученых привлекли α-клетки островков Лангерганса, которые традиционно связывали только с выработкой глюкагона — гормона-антагониста инсулина. Выяснилось, что на β-клетках имеются рецепторы GLP-1 (GLP-1R), стимуляция которых вызывает выработку инсулина. Эти рецепторы могут активироваться как GLP-1, так и глюкагоном (оба эти гормона являются производными полипептида проглюкагона), причем инсулинотропный эффект GLP-1 в сотни раз мощнее.

Чтобы разобраться, какие молекулы служат ключевыми для паракринной сигнальной оси между α- и β-клетками, ученые получили трансгенных мышей, у которых можно было избирательно отключать гены Pcsk1 и Pcsk2. Эти гены кодируют ферменты PC1/3 и PC2, расщепляющие проглюкагон до различных пептидов. Традиционно считается, что в α-клетках островков Лангерганса преобладает PC2, отвечающий за синтез глюкагона, а PC1/3, превращающий проглюкагон в GLP-1, GLP-2 и оксинтомодулин, экспрессируется преимущественно L-клетками тонкой кишки, однако эта специализация клеток не является строгой.

Выяснилось, что в нормальных условиях основную роль в коммуникации между α- и β-клетками играет именно глюкагон: блокировка синтеза GLP-1 в α-клетках не нарушала толерантность к глюкозе и инсулиновый ответ на пищу. Она также не приводила к изменению массы тела животных и уровней глюкозы, инсулина, GLP-1 или глюкагона в крови. Отсутствие значимого эффекта при снижении выработки GLP-1 в островках поджелудочной железы отмечалось у мышей как с ожирением, так и без, а также у мышей, получавших стрептозотоцин — вещество, токсичное для β-клеток.

В то же время при нокауте PC2, ответственного за образование глюкагона, в α-клетках отмечалось усиление экспрессии Pcsk1 и синтеза GLP-1. В результате толерантность к глюкозе увеличивалась, а синтез инсулина усиливался у мышей с нокаутом Pcsk2 даже по сравнению с контрольными. При одновременном нокауте обоих ферментов и подавлении выработки как глюкагона, так и GLP-1 снижалась секреция инсулина и нарушалась толерантность к глюкозе. В некоторых тестах на толерантность к глюкозе (пероральном и интраперитонеальном) этот эффект мог быть преодолен за счет стимуляции рецептора GIP. Таким образом, исследователи показали пластичность α-клеток: при нарушении одного механизма взаимодействия с β-клетками они переключаются на другой, сохраняя регуляцию синтеза инсулина. Более того, при нарушении обоих этих путей регуляция уровня глюкозы в крови может частично поддерживаться за счет повышения чувствительности β-клеток к GIP.

Ученые также проанализировали выработку GLP-1 в поджелудочной железе человека. С помощью масс-спектрометрии они измерили концентрации активной формы GLP-1 в 38 образцах человеческих островков Лангерганса. Оказалось, что человеческие α-клетки синтезируют значительно больше GLP-1, чем мышиные, и уровень GLP-1 положительно коррелирует с выработкой инсулина при поступлении глюкозы. Это указывает на важность этого механизма для человеческого организма.

Результаты исследования показывают, что не только глюкагон, но и GLP-1 играет роль в паракринном взаимодействии между α- и β-клетками островков поджелудочной железы, причем у мышей он представляет собой «запасной» механизм, а у людей, по всей видимости, играет более значительную роль. По мнению авторов, стимуляция образования GLP-1 в поджелудочной железе может быть полезной стратегией для нормализации выработки инсулина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Новый имплант защитил плотно упакованные островковые клетки как от иммунного отторжения, так и от гипоксии