Активация инфламмасом снижает число вирусных частиц в легких при COVID-19

Для тяжелого протекания COVID-19 характерны воспаление в легких, выработка провоспалительных цитокинов, устойчивый интерфероновый ответ и вирусная РНК, долгое время детектируемая в образцах. Высокие уровни IL-1β, IL-18 и лактатдегидрогеназы коррелируют с тяжестью протекания COVID-19, заставляя предположить, что инфламмасомы и пироптоз играют важную роль в этих процессах. Исследователи из США показали, что SARS-CoV-2 заражает человеческие макрофаги в легких, что активирует инфламмасомы и инициирует воспалительный ответ.

Ранее были получены гуманизированные мыши MISTRG6-hACE2, у которых коронавирусная инфекция протекает с такими же патологиями, как и у людей с тяжелым COVID-19. На них авторы показали роль интерферонового ответа в развитии хронического воспаления. Они давали инфицированным мышам ремдесивир и (или) антитела к IFNAR2. После лечения вес мышей восстанавливался быстрее, а воспалительный ответ был подавлен, что показали в том числе на транскриптоме легких. Снижение хронического воспаления способствовало выздоровлению и предотвращало фиброз легких.

Авторы показали, что SARS-CoV-2 заражает не только эпителиальные клетки легких гуманизированных мышей, но и иммунные, в частности, макрофаги. Более того, коронавирус может реплицироваться в макрофагах. Проведенные на мышах опыты подтверждают наблюдения, сделанные на аутопсийном материале умерших пациентов. Для заражения коронавирус использует клеточные рецепторы ACE2 и CD16.

Инфицированные макрофаги вырабатывали хемокин CXCL10, но не TNF. Авторы показали, что в этих клетках активируются инфламмасомы. Они также отметили признаки пироптоза. Все наблюдения подтвердили как на мышах, так и in vitro. Предотвращение заражения антителами или ингибирование вирусной репликации снижали уровни IL-18, IL-1RA (смотрели вместо IL-1β) и CXCL10.

Инфицированным модельным мышам давали ингибиторы каспазы 1 и NLRP3. Доля зараженных макрофагов не снизилась, но уменьшились признаки воспаления. Однако у таких мышей были выше вирусные титры. Повышение вирусных титров при обработке ингибиторами каспазы 1 и NLRP3 показали также in vitro. Таким образом, активация инфламмасом в макрофагах играет также протективную роль. Пироптоз прерывает цикл вирусной репликации и предотвращает амплификацию SARS-CoV-2, а также выпускает активаторы и рекрутеры иммунных клеток.

Ранее уже была показана роль инфламмасом в развитии гипервоспалительного ответа при COVID-19. Предлагается терапия, таргетирующая инфламмасомы, при хронической инфекции. Однако подавление этого пути может привести к повышенной репликации коронавируса.