Ген риска шизофрении контролирует формирование синапсов в нейронах

На развитие шизофрении влияет множество генов. Полногеномные поиски ассоциаций выявили локусы, связанные с повышенным риском развития шизофрении, но в большинстве случаев неясно, как они влияют на нейроразвитие. Варианты в гене ZNF804A связали с риском развития шизофрении в исследованиях на больших когортах. Однако о работе транскрипционного фактора ZNF804A известно не так много. Вероятно, его функция связана с поддержанием дендритных шипиков и их структурным ремоделированием. Ученые из Великобритании и Германии выяснили больше подробностей о функционировании ZNF804A в нейронах человека.

Известно, что ZNF804A активно экспрессируется в ходе нейроразвития в мозге человека. Авторы продемонстрировали экспрессию этого гена в возбуждающих нейронах. Они также проанализировали две изоформы ZNF804A — полноразмерную и укороченную ZNF804A^E3E4, связанную с шизофренией. Уровень экспрессии укороченной изоформы был ниже, чем полноразмерной, в ходе развития клеток-предшественников нейронов (NPC). Экспрессия ZNF804A постепенно нарастала при развитии NPC; максимальных значений она достигала в глутаматергических нейронах.

С помощью системы CRISPR исследователи таргетировали экзон 3, который присутствует во всех транскриптах ZNF804A. В таких мутантных линиях появлялся транскрипт — результат слияния экзона 2 и экзона 4. Однако анализ показал, что вероятность синтеза на его основе стабильного белкового продукта крайне мала. Внесение разрыва в экзон 3 снижало уровень белка ZNF804A.

Секвенирование РНК развивающихся глутаматергических нейронов показало умеренное воздействие мутации на транскриптом. Однако гены, которые все же были затронуты, имели много общего с генами, экспрессия которых менялась при шизофрении. Дифференциально экспрессируемые гены в мутантных линиях были связаны с таким терминами GO, как «синапс», «межклеточные контакты», «сигнал».

Мутации влияли также на белки синапсов. Нейриты мутантных нейронов привлекали больше компонентов таких синапсов, чем нейриты клеток без мутаций. Синапсов становилось больше, нейроны были более электрически активными. Оказалось, это было связано с привлечением к нейритам (дендритам) белков, необходимых для трансляции, в том числе компонентов рибосом.

В новой работе авторы охарактеризовали функции гена ZNF804A, варианты которого связаны с повышенным риском шизофрении. В дендритах развивающихся глутаматергических нейронов с мутантным ZNF804A было больше рибосом, что привело к росту количества белков и синапсов.

Повышенный генетический риск шизофрении ассоциирован с истончением сетчатки