Химерные молекулы для деградации внеклеточных белков

Большинство терапевтических препаратов, нацеленных на отдельные белки-мишени, специфически изменяет их активность — например, ингибирует ферменты или связывает лиганды. Тем не менее, такой способ не подходит для некоторых основных классов терапевтически важных белков, профиль активности которых неизвестен или изменение активности которых недоступно.

Для таких сложных мишеней разработаны подходы, основанные на деградации белков — например, протеолиз-направленные химеры (PROTACs). Однако они связаны с механизмом внутриклеточной деградации белков и, соответственно, их мишени ограничены белками, у которых есть цитоплазматический домен. В тоже время внеклеточные и ассоциированные с мембраной белки — это продукты 40% всех белок-кодирующих генов. Они играют ключевые роли в раковых и аутоиммунных заболеваниях, старении.

В своей статье в Nature ученые из Стэнфордского университета описывают совершенно иной тип молекулярных комплексов — лизосом-направленные химеры (lysosome-targeting chimaeras, LYTACs), которые способны запускать деградацию внеклеточных и связанных с мембраной белков. В основе этого комплекса — химически синтезированный олигогликопептид, который как лиганд взаимодействует с трансмембранным рецептором CI-M6PR на поверхности клетки. Этот олигопептид сшит с антителом или лигандом, связывающимся с белковой мишенью.

Этот комплекс после захвата мишени связывается с рецептором, окружается клеточной мембраной и поглощается с формированием транспортной везикулы, а затем подвергается деградации в лизосоме.

Исследователи протестировали систему сначала на паре биотин-авидин, где первый играл роль лиганда, а второй — белка-мишени. Действительно, авидин с флуоресцентной меткой быстро переносился из внеклеточной среды в лизосомы, где и деградировал. Аналогичный результат был получен, когда использовались аполипопротеин Е4 (участвует в нейродегенеративных заболеваниях) и связывающее его антитело. Кроме того, ученые обнаружили, что LYTACs могут вызывать деградацию мембранных белков, являющихся мишенями для лекарственных препаратов. Так, LYTACs вызывали поглощение клеткой и лизосомную деградацию рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) — мембранного белка, который управляет пролиферацией клеток. Оказалось, что система лизосомной деградации снижает уровень EGFR сильнее, чем связывание антителами. Похожие результаты были получены и для трансмембранных белков, пронизывающих мембрану один раз, например, лиганда рецептора программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1), который позволяет раковым клеткам скрываться от иммунной системы.

Новая разработка требует некоторых улучшений: так, в некоторых линиях, использованных в работе Баника и соавторов, происходила только частичная деградация мишени из-за пониженного уровня экспрессии рецептора CI-M6PR. Это показывает, что концентрация рецептора на поверхности клетки может влиять на эффективность молекул нового класса.