Молекулярный мостик восстанавливает передачу сигналов между нейронами

Синапсы — ключевые компоненты нейронных контуров, ответственные за передачу нервных импульсов от нейрона к нейрону. Нарушениями синапсов сопровождаются нейродегенеративные заболевания, травмы головного и спинного мозга. Поэтому важны клинические подходы к восстановлению синаптических связей, в частности, молекулярные инструменты для контроля количества и функции синапсов.

Формирование синапсов происходит под воздействием белков — синаптических организаторов. Авторы статьи в Science обратили особое внимание на внеклеточные каркасные белки синапсов (extracellular scaffolding proteins, ESP) церебеллин-1 (Cbln-1) и нейрональный пентраксин (NP1), которые могут вызывать быструю дифференцировку синапсов за счет связывания с белками пресинаптической и/или постсинаптической мембраны.

NP-1 взаимодействует с постсинаптическими ионотропными глутаматными рецепторами AMPA-подтипа с помощью своего пентраксинового домена и отвечает за проведение возбуждения. Однако этот белок никак не влияет на состояние пресинаптической части, тогда как Cbln-1 вызывает пресинаптическию дифференцировку, взаимодействуя c нейрексином (Nrx), белком клеточной адгезии, влияющим на формирование синаптической связи между нейронами.

Исходя из этих соображений и данных по структуре белков, ученые предположили, что синтетический белок, включающий пентраксиновый домен NP-1 и мультимеризующий домен Cbln-1 (при помощи которого Cbln-1 связывается с нейрексином), может стать транссинаптическим «мостиком» между механизмом образования везикул в пресинаптическом окончании и постсинаптическими рецепторами нейромедиаторов. Такое связующее звено восстановит поврежденные нейронные цепи.

Получившийся рекомбинантный белок CPTX действительно оказался способным связываться как с пресинаптическими белками Nrx, так и с глутаматными рецепторами АМРА-подтипа (см. рисунок в статье). Применение СРТХ на культуре нейрональных клеток показало, что он индуцирует как пресинаптическую, так и постсинаптическую активность. Происходит аккумуляция и маркеров синаптических везикул, и глутаматных рецепторов. Авторы предполагают, что СРТХ, соединяя пресинаптический нейрексин с постсинаптическими рецепторами, сначала накапливает уже существующие рецепторы АМРА-подтипа в незрелых синапсах с рыхлым внеклеточным матриксом. Это приводит к перераспределению рецепторов, увеличению частоты небольших постсинаптических токов и способствует пресинаптическому созреванию. Однако для проверки этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования.

In vivo (у мышей, мутантных по генам, связанным с синаптической организацией) СРТХ увеличивал количество функциональных возбуждающих синапсов. В гиппокампе мышей, моделирующих семейную болезнь Альцгеймера, молекулярный «мостик» восстанавливал количество отростков дендритов, передачу возбуждения, улучшил способность к обучению, зависимую от гиппокампа. При инъекции СРТХ мышам, моделирующим травмы спинного мозга, удалось реорганизовать проведение возбуждающих сигналов и восстановить двигательную активность на срок более 7–8 недель.

Авторы отмечают, что изучение внеклеточных каркасных белков синапсов продолжается, и набор синтетических белков, выполняющих роль мостиков между пре-и постсинаптическими нейронами, может быть расширен. Такие белки способны стать мощным инструментом для исследования и, возможно, лечения расстройств, связанных с нарушением нейронных связей.