Повышенная восприимчивость пожилых людей к SARS-CoV-2 может быть связана с укорочением теломер

По статистике у пожилых людей риск заражения коронавирусом выше, как и риск тяжелого течения, госпитализации и смерти. Существует предположение, что развитие коронавирусной инфекции и прогноз связаны с уровнем экспрессии ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2). Это рецептор, с которым связывается SARS-CoV-2, чтобы проникнуть в клетку. В назальном эпителии и некоторых других видах клеток у детей этих рецепторов меньше, чем у взрослых, а у пожилых людей — наоборот. На мышах также было показано, что с возрастом экспрессия ACE2 в клетках различных тканей увеличивается.

В новом исследовании ученые из Италии и США показали, что в стареющих клетках легких мышей и человека экспрессия ACE2 увеличивается. Оказалось, что увеличение экспрессии связано с укорочением или дисфункцией теломер — концевых участков хромосом, которые не кодируют информацию, а защищают от повреждения кодирующие участки ДНК.

Теломеры становятся короче и (или) накапливают повреждения с каждым делением клетки, то есть чем старше клетка и чем больше циклов деления она прошла, тем короче теломеры. Укорочение теломер — признак клеточного старения.

В какой-то момент укорочение теломер стареющая клетка воспринимает как повреждение — двухцепочечный разрыв ДНК — и запускает ответ на повреждение ДНК (DNA damage response, DDR). Активируется белок ATM, который фосфорилирует гистон H2AX по серину в 139 положении, тем самым привлекая дополнительные факторы DDR. В итоге образуются так называемые очаги ответа на повреждение ДНК (DDR foci).

Чтобы понять, почему все-таки экспрессия ACE2 при старении повышается и как это связано с теломерами, ученые исследовали стареющих мышей и культуры человеческих клеток из легких.

Сначала исследователи убедились, что экспрессия ACE2 в стареющих клетках выше. Они сравнили мышей в возрасте 2–3 месяцев и 22–24 месяцев — у старых мышей уровни мРНК и самого белка ACE2 в клетках легких были выше. Иммуногистохимическое окрашивание ACE2 в образцах легких, полученных у людей разного возраста (20–35 и 60–80 лет), показало аналогичные результаты и для человека.

Поскольку укорочение теломер — важный маркер старения, исследователи убедились, что оно действительно связано с увеличением экспрессии рецептора. Они ингибировали DDR фармакологически либо с помощью теломер-специфических антисмысловых олигонуклеотидов (ASO). Обе стратегии привели к снижению экспрессии ACE2 в культурах человеческих клеток и у мышей.

Также авторы попробовали активировать DDR при нормальных (не укороченных) теломерах. Для этого они использовали эмбриональных фибробласты мыши с нокаутом Trf2 — гена, кодирующего TRF2 (компонент комплекса шелтерина, который предотвращает активацию DDR) — и клетки HeLa, в которых экспрессию TRF2 можно регулировать фармакологически. В обеих моделях при инактивации Trf2 наблюдалась активация DDR, а экспрессия ACE2 увеличивалась.

Аналогичная активация DDR in vivo у мышей с индуцируемым нокаутом Trf2 точно так же привела к повышению экспрессии ACE2. То есть причина именно в реакции клетки на повреждение ДНК, а не в сокращении длины теломер самом по себе.

Судя по всему, промотор Ace2 реагирует на активацию путей DDR, и поэтому количество белка в стареющих клетках увеличивается. Однако неясно, как именно механизмы ответа на повреждение приводят к увеличению экспрессии ACE2; это еще предстоит изучить. Кроме того, нужны дальнейшие исследования, чтобы понять, действительно ли увеличение экспрессии ACE2 влияет на инфицирование SARS-CoV-2 и на тяжесть симптомов COVID-19.