Препарат Merck и Ridgeback защищает легкие хомячков от повреждений при коронавирусной инфекции

На данный момент не существует лекарства, которое можно было бы принять в случае контакта с вирусом SARS-CoV-2, чтобы предотвратить болезнь. Антивирусный препарат ремдесивир неплохо показал себя в опытах на животных моделях, однако он вводится внутривенно, что ограничивает его использование. В начале этого года компания Merck & Co. прекратила разработку вакцин и сосредоточилась на исследовании противовирусных препаратов, в том числе MK-4482 (ранее известного как EIDD-2801), совместно с Ridgeback Biotherapeutics.

MK-4482 — это пролекарство аналога рибонуклеозида EIDD-1931, которое принимают перорально. Первоначально EIDD-1931 был разработан для борьбы с вирусом гепатита C, однако он уже доказал свою эффективность против SARS-CoV-2 in vitro и против нескольких опасных коронавирусов человека на мышиной модели. В новой работе ученые из США исследовали EIDD-1931 и MK-4482 на клетках и на сирийских хомячках.

В первой серии экспериментов человеческие клетки эпителия легких Calu-3 обрабатывали различными концентрациями EIDD-1931, после чего заражали SARS-CoV-2. Через 24 часа после инфицирования репликация вируса снизилась в 880 раз по сравнению с контрольными клетками. IC50 составила 414,6 нM; цитотоксичность была минимальной даже при самых высоких концентрациях.

Во второй серии экспериментов MK-4482 испытывали на сирийских хомячках, животной модели с умеренным протеканием коронавирусной инфекции. Первой группе хомячков лекарство давали перорально с помощью желудочного зонда за 12 и за два часа до инфицирования; второй группе — через 12 часов после инфицирования. После этого животным в обеих группах MK-4482 давали каждые 12 часов в течение трех дней. Третья группа была контрольной. В каждой группе было по шесть хомячков.

Ни в одной группе не наблюдали значительных симптомов заболевания. Уровни вирусной РНК в ротовой полости через два и четыре дня после заражения также не различались между группами. Однако уровень РНК SARS-CoV-2 в легких хомячков из первых двух групп был значительно ниже, чем у контролей.

Легкие хомячков извлекли и изучили через четыре дня после инфицирования. Во всех группах наблюдались признаки повреждения легких, такие как некротические эпителиальные клетки, инфильтрация нейтрофилов и макрофагов, отек легких и лимфоциты вокруг кровеносных сосудов. Однако у хомячков из первых двух групп эти признаки были гораздо менее выражены, чем у животных из контрольной группы. В каждой из экспериментальных групп был один хомячок, у которого признаков повреждений легких не наблюдали вовсе.

Также изучили фармакокинетику лекарства в легких хомячков, измеряя концентрации MK-4482 и EIDD-1931. Уровни EIDD-1931 были сравнимы у всех двух групп. Пролекарство MK-4482 быстро гидролизуется, поэтому в тканях легких хомячков не обнаруживалось.

MK-4482 действует как РНК-мутаген. Действительно, в вирусной РНК, изолированной из легких хомячков из первых двух групп, были обнаружены многочисленные нуклеотидные замены.

Положительные результаты, полученные на животных моделях, позволили ученым начать клинические испытания MK-4482.