Препарат против астмы усиливает действие иммунотерапии рака

Одно из основных последствий хронического воспаления в раковой опухоли — это индукция экстренного миелопоэза. В популяции клеток-предшественников в костном мозге происходит сдвиг в сторону миелоидных линий, и этот сдвиг способствует накоплению миелоидных супрессорных клеток (MDSC), которые подавляют иммунный ответ на опухоль и способствуют ее прогрессии. Авторы статьи в Nature Cancer описали сигнальный путь рецептора цистеиниллейкотриена 1 (CysLTR1), который стимулирует экстренный миелопоэз у мышей с опухолями. 

У мышей MDSC в основном представлены клетками, экспрессирующими CD11b и Gr1 (CD11b⁺Gr1⁺). Ученые проанализировали три опубликованных набора данных, чтобы сопоставить разные популяции миелоидных CD11b+ клеток — ассоциированные с опухолью, присутствующие в крови или в селезенке. Единственным геном, экспрессия которого значимо отличалась во всех случаях, оказался Cysltr1. Кодируемый им рецептор уже известен своей ролью в воспалении, и его антагонисты используются для лечения астмы. 

ПЦР с обратной транскрипцией подтвердила, что Cysltr1 экспрессируется только в клетках миелоидного ряда, причем самый высокий уровень экспрессии наблюдался в инфильтрирующих опухоль CD11b⁺Gr1⁺ клетках. Это наблюдалось в разных мышиных моделях опухолей. Ученые также установили, что Cysltr1 начинает усиленно экспрессироваться на ранних стадиях созревания нейтрофилов, и его экспрессия повышается по мере роста опухоли.

Нокаут Cysltr1 снижал численность Ly6G⁺ полиморфноядерных клеток и зрелых нейтрофилов. При этом он способствовал замедлению роста различных типов опухоли и увеличивал выживаемость мышей. Авторы изучили воздействие на нейтрофилы подробнее, поскольку уже есть данные о том, что нейтрофильные внеклеточные ловушки способствуют уклонению раковых клеток от иммунного ответа. Они показали, что в нейтрофилах с делецией Cysltr1 нарушался нетоз (формирование внеклеточных ловушек). 

Чтобы определить механизм, по которому CysLTR1 способствует иммуносупрессии при раке, ученые провели секвенирование РНК CD11b⁺Gr1⁺ клеток с нокаутом этого рецептора и без. Анализ дифференциальной экспрессии генов указал на то, что в Cysltr1^+/+, но не Cysltr1^−/− клетках активно происходила дегрануляция нейтрофилов, особенно в условиях воспаления. Изучив транскриптомный профиль клеток подробнее, ученые пришли к выводу, что STAT3-зависимая активация CysLTR1 запускает экстренный гранулопоэз и способствует перепрограммированию нейтрофилов в опухолевом микроокружении. Нокаут этого рецептора приводил к обратному эффекту и способствовал перепрограммированию нейтрофилов в противоопухолевый фенотип. Ключевыми транскрипционными факторами в такой дифференцировке оказались MXD1 и NFE2.

Дополнительно авторы проанализировали опубликованные данные из Атласа ракового генома и обнаружили, что высокие уровни CysLTR1 при раке молочной железы или плоскоклеточной карциноме легких ассоциированы с худшей выживаемостью. 

Наконец, исследователи предложили способ фармакологического вмешательства в выявленный механизм. Они показали, что зилеутон — ингибитор синтеза цистеиниллейкотриенов, применяемый для лечения астмы — смягчал иммуносупрессию со стороны опухоли у мышей. Аналогичный эффект оказывал антагонист CysLTR1 монтелукаст. Кроме того, опыты на нескольких мышиных моделях показали, что эти препараты позволяют преодолеть резистентность опухолей к иммунотерапии, нацеленной на PD-1. 

Обнаруженный механизм, по которому рецептор CysLTR1 способствует иммуносупрессии за счет экстренного гранулопоэза, может стать мишенью для лечения рака. Уже одобренные для клинического применения ингибиторы CysLTR1, которые сейчас используют для лечения астмы, могут усилить действие иммунотерапии опухолей. 

Мягкий внеклеточный матрикс помогает опухоли уйти от иммунного ответа

После лечения астмы меполизумабом и дупилумабом в крови циркулируют клетки, способные вызывать воспаление