Протеомика COVID-19 указывает на мишени для лекарств

В Nature опубликованы результаты масштабного анализа взаимодействий между белками вируса SARS-CoV-2 и человека. На основе этих данных авторы статьи оценили потенциальные лекарства от COVID-19.

Ученые клонировали, пометили стрептавидином для дальнейшей очистки и синтезировали в клеточной культуре 26 из 29 белков SARS-CoV-2. Далее, используя аффинную очистку и масс-спектрометрию, они определили белки человека, контактирующие с каждым из них. В целом они обнаружили 332 белок-белковых взаимодействия, которые были связаны со множеством биологических процессов, включая белковый транспорт, трансляцию, транскрипцию и регуляцию убиквитинирования.

По мнению ученых, 66 белков человека, участвующих в этих взаимодействиях, могут служить потенциальными мишенями для лекарств от COVID-19. Для них в статье описано 69 лигандов, среди которых есть лекарства, уже одобренные для использования в США, а также препараты, проходящие клинические и доклинические испытания.

Проверка противовирусной активности в двух разных лабораториях (Маунт-Синай и Институт Пастера) показала, что большинство активных лекарственных соединений действует по одному из двух главных принципов: влияют на трансляцию белков либо на человеческие рецепторы Sigma1 и Sigma2. Несмотря на то, что механизм действия через сигма-рецепторы не до конца ясен, противовирусная активность таких препаратов достаточно велика.

Например, молекула PB28 эффективно и селективно связывается с этими рецепторами в вирусном титре. Авторы предположили, что вещества этого класса могут быть приспособлены для терапии COVID-19. С другой стороны, гидроксихлорохин, который также влияет на сигма-рецепторы и уже использовался для лечения коронавирусной пневмонии в рамках многих клинических испытаний, связывался с ними примерно в 20 раз слабее. Не исключено, что с этим связаны его побочные эффекты и спорная эффективность. По словам руководителя работы Невана Крогана из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, токсичность гидроксихлорохина может быть обусловлена тем, что он соединяется с рецепторами сердечной ткани лучше, чем с сигма-рецепторами.

Клемастин и клоперастин, которые используются в качестве антигистаминных и противокашлевых средств, обладают не очень выраженной противовирусной активностью, а также недостаточно селективны, в связи с чем авторы статьи призывают использовать их в контексте COVID-19 крайне осторожно, как и другой препарат против кашля, декстрометорфан.

Любопытно, что лигандом Sigma1 и Sigma2 является стероидный гормон прогестерон. Как заметил Кроган, это может объяснить, почему в среднем мужчины болеют инфекционными заболеваниями тяжелее, чем женщины.

Десятки одобренных лекарств обладают активностью против сигма-рецепторов, но еще не прошли тестирование. Эта область фармакологии имеет большие перспективы для перепрофилирования и оптимизации новых агентов в борьбе с COVID-19. «Дальнейшие исследования этих агентов, нацеленных на белки хозяина, включая их совместное применение с лекарственными средствами, которые непосредственно нацелены на вирусные ферменты, могут помочь разработать режим лечения COVID-19», — отмечают авторы.