Красный свет для контроля за уровнем глюкозы и другие новости недели

Генетика человека

На этой неделе журнал Nature опубликовал ряд статей с первыми результатами исследований, выполненных в рамках проекта All of Us.

1. Из первой статьи можно узнать, что программа All of Us предполагает вовлечение как минимум миллиона жителей США с целью развития геномного подхода в медицине. Ученые приводят анализ геномных данных почти 250 тысяч американцев различной этнической принадлежности. Как пишут авторы, 77% участников относились к группам, которые ранее были слабо представлены в биомедицинских исследованиях. Они идентифицировали более миллиарда генетических вариантов: 275 миллионов не были описаны ранее, причем почти 4 миллиона приходятся на кодирующие участки генов.

Объединив геномные данные с данными электронных медицинских карт участников, ученые обнаружили связь более 3700 генетических вариантов со 117 заболеваниями. Для некоторых ассоциаций отметили высокую репликацию между людьми европейского и африканского происхождения. Важно, что доступ к полученным данным открыт для исследователей.

2. Следующая работа посвящена изучению генетических основ сахарного диабета 2 типа (СД 2). Ученые проанализировали данные более 2,5 миллионов человек, включая 428 452 человека с СД 2, собранные в рамках All of Us и других программ. Они установили статистически значимую связь с диабетом для 1289 генетических вариантов в масштабах целого генома, соответствующих 611 локусам. Эти участки генома сгруппировали в 8 кластеров на основании ассоциации с кардиометаболическими заболеваниями.

Авторы заметили, что обогащение кластеров в области открытого хроматина было неодинаковым для разных клеток, среди которых — эндотелиальные, энтероэндокринные и жировые клетки, а также клетки островков поджелудочной железы. На дополнительной выборке из 279 552 людей, включая 30 288 случаев СД 2, исследователи проверили связь кластеров с патологией сосудов, например, ишемической болезнью сердца, и рассчитали показатели полигенного риска. Авторы работы считают, что интеграция полногеномного поиска ассоциаций с анализом эпигенома единичных клеток позволит понять разнородность причин сахарного диабета и сделает более доступной генетически обоснованную помощь населению.

3. Еще одна статья приводит данные, насколько распространены патогенные и вероятно патогенные варианты у людей из Африки, Латинской Америки, Восточной и Южной Азии, Европы и у людей с иным этническим происхождением. В анализ включили аллели, связанные с широким кругом наследственных заболеваний, например, раком молочной железы, синдромом Ли-Фраумени, синдромом Линча, семейной гиперхолестеринемией и др.

Оказалось, патогенные генетические варианты чаще встречаются у европейцев (у 2,26% участников есть патогенные варианты), в сравнении с африканцами (1,62%) или латиноамериканцами (1,32%). Полученные значения согласуются с данными из общедоступной базы gnomAD. Ученые отметили, что различия во встречаемости патогенных вариантов, обусловленные происхождением человека, могут быть полезны для целей прецизионной медицины.

Вирусология

4. Британские исследователи заинтересовались персистирующей инфекцией SARS-CoV-2, при которой вирус сохраняется в организме длительное время, и ее потенциальной роли в появлении многообразия штаммов коронавируса. Первое, что сделали ученые, — собрали данные о пациентах, в организме которых SARS-CoV-2 циркулировал как минимум месяц. В рамках национального исследования по вопросам инфекций обнаружили 381 такой случай, причем в 54 из них вирусную РНК детектировали на протяжении 60 и более дней. По оценкам авторов, около 0,1–0,5% всех инфекций становятся персистирующими.

У некоторых больных ученые выявили множество аминокислотных замен в коронавирусных белках, что указывает на работу сильного положительного отбора, тогда как у других долгое время не появлялось замен, отбор был слаб. Были показаны замены, характерные для отдельных линий SARS-CoV-2, находящиеся в таргетных сайтах моноклональных антител и (или) часто встречающиеся у людей с ослабленным иммунитетом.

5. В предыдущей статье авторы отметили, что у пациентов с персистирующей коронавирусной инфекцией повышается риск развития долгого ковида (постковидного синдрома), когда симптоматика заболевания растягивается до 12 недель и больше. Пониманию механизмов этого явления, а также поиску биомаркеров для его диагностики и лечения посвящена работа другой группы ученых из Великобритании.

Анализ образцов крови показал, что для пациентов с долгим ковидом характерно высокое содержание интерферона гамма (IFN-γ) в мононуклеарных клетках периферической крови. Оно стабильно оставалось высоким, чего не наблюдалось у людей, оправившихся после острой коронавирусной инфекции. Высвобождение интерферона зависело от активности CD8+ Т-клеток, а также презентующих антиген CD14+ клеток. Продукция IFN-γ коррелировала с состоянием пациента: если ему становилось лучше, уровень маркера опускался до исходного. Авторы статьи связывают молекулярный механизм постковидного синдрома с выработкой IFN-γ, а также предлагают рассматривать его в качестве терапевтической и диагностической мишени.

Микробиология

6. Группа австралийских исследователей выяснила, как появляются опасные патогенные штаммы в семействе Enterobacteriaceae. Авторы работы изучили адаптации кишечной палочки Escherichia coli с типом последовательности (sequence type, ST) 95, вызывающей у человека пиелонефрит, сепсис и менингит новорожденных. Исследователи проанализировали 613 геномов ST95 и выявили ряд мутаций, из-за которых синтез целлюлозы в бактериальной клетке прекращался.

Неспособность выработки полисахарида повысила способность кишечной палочки распространяться по организму. Так, при моделировании менингита у новорожденных крысят патоген легко преодолевал барьер кишечника животных и распространялся в печень, селезенку и головной мозг. Появление мутантных штаммов ST95 усиливало реакции врожденного иммунитета и инфильтрацию нейтрофилов в мышиной модели инфекции мочевыводящих путей. Нарушающие синтез целлюлозы мутации были найдены у других представителей энтеробактерий — шигеллы и сальмонеллы. Это натолкнуло ученых на мысль о конвергентной эволюции Enterobacteriaceae в связи со сходством среды обитания и адаптацией к ней.

Старение

7. Исследователи из США, Испании и Нидерландов выявили факторы, ассоциированные с преждевременным старением кишечника и целого организма у людей с ВИЧ. Авторы обратились к подходам системной биологии и проанализировали образцы, полученные при биопсии тканей нижнего отдела тонкого и толстого кишечника, а также заборе крови и кала 25 ВИЧ+ пациентов, получающих антиретровирусную терапию, и 23 ВИЧ- участников.

В тканях кишечника и крови людей с ВИЧ авторы обнаружили эпигенетические маркеры, которые свидетельствовали о более быстром старении при схожем с остальными участниками возрасте. Одним фактором оказалась высокая проницаемость кишечника из-за дефицита в клетках белков плотных контактов. Активное проникновение (транслокация) микробов в кровь провоцировало воспаление и старение. Другим важным фактором скорого старения стал состав кишечного микробиома. Доля провоспалительных бактерий Catenibacterium и Prevotella оставалась высокой, а Subdoligranulum и Erysipelotrichaceae, продуцентов противовоспалительных жирных кислот, наоборот, стало меньше. Такая микробиомная сигнатура, как считают авторы, отражает разные аспекты жизни пациентов с ВИЧ, включая саму инфекцию, терапию и т.д.

8. Коллектив американских ученых получил доказательства того, что ограничение калорийности рациона способствует омоложению организма человека. Для этого сотню испытуемых разделили на две группы, одна из которых пять дней в месяц придерживалась низкокалорийной диеты (диета, имитирующая строгое голодание). Эксперимент с питанием продлился три месяца, затем участников снова обследовали.

У добровольцев из «голодающей» группы отметили ряд положительных изменений. Во-первых, сократился объем жировой ткани в печени и общая масса тела. Во-вторых, резистентность к инсулину и уровень глюкозы в крови вернулись к нормальным значениям у испытуемых с преддиабетом. В-третьих, произошло «омоложение» иммунной системы, на которое указывало более высокое соотношение числа лимфоидных клеток к миелоидным. Наконец, исследователи рассчитали биологический возраст для участников обеих групп: его медианное значение сократилось на 2,5 года в экспериментальной группе. Более подробно — на PCR.NEWS.

Биофотоника

9. Согласно результатам работы британских исследователей, для контроля за концентрацией глюкозы в крови можно использовать красное освещение. Ученые набрали 30 добровольцев, которые прошли глюкозотолерантный тест. Через неделю процедуру повторили, но перед приемом раствора глюкозы на спины 15 участников локально направляли красный свет с длиной волны 670 нм (видимая часть спектра) в течение 15 минут.

Воздействие света сократило рост уровня глюкозы в крови на 27,7% в течение двух часов после потребления глюкозы. Пиковое содержание моносахарида также стало ниже на 7,5%. Красный свет повышал потенциалы мембран митохондрий, из-за чего органоид более активно синтезировал АТФ, затрачивая глюкозу. Истощение ее запасов стимулировало клетки на захват новых молекул, что снижало содержание глюкозы в крови. Исследователи заключили, что при помощи света с длиной волны 670 нм можно влиять на уровень глюкозы после приема пищи. Однако вопрос о пользе такого воздействия в случае пациентов с сахарным диабетом еще предстоит прояснить.

Аутоиммунные заболевания

10. Ученые из Гарвардской медицинской школы заинтересовались вопросом аутоиммунных заболеваний у людей с ремиссией болезни Кушинга (БК). БК связана с высокой секрецией гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ), который, в свою очередь, стимулирует корковое вещество надпочечников выделять кортизол и другие гормоны. Авторы сравнили результаты для пациентов с БК и с нефункционирующими аденомами гипофиза (НАГ), при которых секреция АКТГ не изменяется.

Через три года после хирургического лечения аутоиммунные заболевания чаще поражали людей с БК, чем с НАГ. По мнению авторов работы, триггером для их развития могла выступить надпочечниковая недостаточность, зафиксированная после операции у 93,8% пациентов с БК. Сравнение людей с ремиссией БК с аутоиммунными заболеваниями и без показало, что фактором риска является распространенность подобных недугов в семейном анамнезе.

Нейродегенеративные заболевания

11. Коллектив исследователей из Австралии и Новой Зеландии проследил за биохимией нейронов коры головного мозга в случае протеинопатии TDP-43 у мышиной модели бокового амиотрофического склероза (БАС) и лобно-височной дегенерации. Ученые составили протеомную карту нервных клеток коры по мере развертывания патологии, включив предшествующий ей период.

Выявили восемь подмножеств белков: содержание пяти из них зависело от временной динамики недуга у животных. Например, содержание факторов фолдинга белка возрастало до и на ранних этапах, но не позже, что могло указывать на подавление защитных механизмов с развитием патологии. Локализация фактора фолдинга DNAJB5 из семейства Hsp 40 совпадала с TDP-43. В экспериментах in vitro большое количество DNAJB5 препятствовало накоплению TDP-43 в клетках. Отключение гена Dnajb5 in vivo усиливало двигательные нарушения у мышей из-за прогрессирования патологии. Авторы работы отметили, что факторы фолдинга белка могут обладать защитным действием при нейродегенеративных заболеваниях.

12. Американские ученые предложили способ выявления астроцитов, которые в реактивном состоянии вносят вклад в развитие нейродегенеративных заболеваний. Ключевые модуляторы перехода глиальных клеток в патологическое состояние представляют потенциальную мишень для терапии. Авторы сконструировали платформу для скрининга таких соединений и проверили ее в действии.

При помощи этой технологии экспериментаторы выявили защитное действие ингибиторов гистоновой деацетилазы 3 (HDAC3) в отношении астроцитов, что подтвердили в опытах in vitro. Низкая активность этого фермента связана с изменением паттернов экспрессии и сдвигом в сторону активности генов, связанных с нормальной функцией клеток, что установили путем картирования хроматина и анализа транскриптов. In vivo введение RGFP966, низкомолекулярного ингибитора HDAC3, предотвращало переход астроцитов в патологическое состояние и развитие нейродегенеративных процессов в мозге мышей.

Эмбриология

13. Исследователи из Университета Северной Каролины и коллабораторы описали одну из возможных причин аномалии положения (мальротации) кишечника. Она может зависеть от факторов среды. Авторы работы воздействовали гербицидом атразином на эмбрионы лягушки Xenopus laevis на поздних стадиях развития.

Атразин нарушал перестройку, деление и дифференцировку клеток внутреннего зародышевого листка — энтодермы, как следствие, замедлял развитие из нее кишечника и его рост. В результате недостаточной длины кишечника ухудшилась его способности к нормальному вращению. На молекулярном уровне атразин подавлял работу I комплекса электрон-транспортной цепи митохондрий, из-за чего клетки страдали от окислительного стресса и невозможности перехода к заключительному этапу энергетического обмена. Предварительная обработка антиоксидантом предотвратила негативный эффект гербицида на морфогенез кишечника. По мнению ученых, полученные результаты представляют альтернативное объяснение мальротации у людей, которая не связана с нарушением лево-правой асимметрии на ранних этапах развития.