Оземпик и его аналоги, или Как ядовитая ящерица помогла диабетикам

Что это за препарат и чем он так хорош?

Откуда вообще взялась идея эксенатида?

Другие препараты тоже делают из пептида ящерицы?

Так кто изобрел семаглутид?

Но ведь сейчас Оземпик известен в первую очередь как средство от ожирения?

Лечение диабета и борьба с ожирением — это, безусловно, полезно, но почему Оземпик стал настолько популярен?

Постойте, как вообще должен работать препарат с таким количеством эффектов?

Но не может же препарат быть идеальным? Есть недостатки?

Препаратов так много. Все ли они одинаково хороши?

Сколько сейчас на рынке препаратов, содержащих агонисты ГПП-1?

Credit:
123rf.com

Что это за препарат и чем он так хорош?

Оземпик — препарат против диабета 2 типа и для снижения веса — относится к агонистам рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1). Для начала разберемся, что это за пептид и почему при диабете полезно его имитировать.

ГПП-1 — пептидный гормон, который вырабатывается в кишечнике в ответ на прием пищи. Он реагирует на глюкозу в кишечнике, а не в крови, то есть действует на раннем этапе. ГПП-1 тормозит моторику желудка, снижает выработку соляной кислоты и усиливает секрецию инсулина (и подавляет — глюкагона), а на уровне центральной нервной системы участвует в передаче сигнала насыщения, то есть вызывает чувство сытости. 

Агонисты рецептора ГПП-1 — синтетические аналоги этого пептида, модифицированные таким образом, чтобы повысить их стабильность и продлить действие в организме (сам ГПП-1 существует в активной форме всего несколько минут). Первым таким препаратом стал эксенатид, получивший одобрение FDA для лечения диабета 2 типа в 2005 году. 

Откуда вообще взялась идея эксенатида?

Эксенатид — синтетический аналог пептида под названием эксендин-4, который изначально выделили из слюны аризонского ядозуба, ящерицы, также известной как хила-монстр (в честь реки Хила). 

Аризонский ядозуб.
Credit:
123rf.com

В 1980-х годах биологи обнаружили, что эта ядовитая ящерица питается крайне редко — по разным источникам, от одного-двух до максимум десяти раз в год. Масса пищи, которую способен за один раз поглотить взрослый ядозуб, может доходить до 35% массы его тела. При таком режиме питания рептилии необходим механизм контроля уровня глюкозы в крови, иначе резкие скачки уровня сахара после каждого приема пищи будут вызывать нарушения метаболизма. Изучив состав яда аризонского ядозуба, гастроэнтеролог из США по имени Жан-Пьер Рофман (Jean-Pierre Raufman) выделил биологически активный пептид, который влиял на метаболизм грызунов. Этим направлением занялись и другие ученые в разных странах мира, и в 1992 году Джон Энг в соавторстве с Рофманом выделил и описал пептид, который назвал эксендин-4. 

Протестировав действие эксендина-4 на мышах с диабетом, Энг обнаружил, что пептид не только эффективно снижает уровень глюкозы в крови, но и обладает сравнительно долгим действием — несколько часов. Это свойство важно для клинического применения, поскольку именно из-за крайне короткого периода полураспада сам ГПП-1 до этого провалился как потенциальное лекарство от диабета. Попытки компенсировать короткий период активности высокими дозами не увенчались успехом — введение больших количеств ГПП-1 вызывало у пациентов сильную тошноту и рвоту. 

Эксендин-4 — пептид из 39 аминокислот, имеющий 53% гомологии с ГПП-1 человека и не содержащий, в отличие от него, остатка аланина в положении 2 (из-за этого эксендин-4 устойчив к ферментативному распаду и дольше, чем ГПП-1, находится в организме в активной форме). Оценив терапевтический потенциал этого пептида, компания Amylin Pharmaceuticals подключилась к его исследованиям и в начале 2000-х годов разработала синтетический эксендин-4, который позже был зарегистрирован под названием эксенатид (торговые наименования Баета или Байдуреон). В 2005 году этот препарат получил одобрение FDA для лечения диабета 2 типа. Это был первый в своем классе аналог ГПП-1. Сейчас права на Баету принадлежат компании AstraZeneca.

Структура эксенатида.
Credit:
123rf.com

Другие препараты тоже делают из пептида ящерицы?

Конечно, Amylin Pharmaceuticals — не единственная компания, которая заинтересовалась агонистами ГПП-1. В 2007 году Novo Nordisk разработала лираглутид — в данном случае идея состояла в пролонгировании действия ГПП-1 с помощью ряда модификаций, и, в отличие от эксенатида, это уже настоящий аналог человеческого ГПП-1. Для лекарственного применения в странах ЕС лираглутид одобрили в 2009 году, в США — в 2010-м. 

К направлению подключились и другие крупные фармкомпании, создав за несколько лет ряд агонистов ГПП-1 для лечения диабета. Все они имеют схожий принцип действия и изначально были предназначены для подкожных инъекций. Самым популярным из этих препаратов оказался семаглутид, известный под торговыми наименованиями Оземпик и Вегови. 

Семаглутид разработала в 2012 году уже упомянутая Novo Nordisk. Изначально, как и другие агонисты ГПП-1, препарат предназначался для лечения диабета 2 типа, клинические испытания завершились успехом в 2016 году и семаглутид получил одобрение. 

Та же компания разработала и пероральную форму семаглутида, которая оказалась не менее эффективной, чем инъекционная. Это подтвердилось в фазе 2 клинического исследования с участием 600 пациентов — пероральный семаглутид снижал уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) на 0,7–1,9% в зависимости от дозы, подкожные инъекции — на 1,9%, а плацебо — на 0,3%. 

Так кто изобрел семаглутид?

Как часто бывает в науке, сложно выбрать единственного изобретателя, это была работа многих людей. В 2025 году престижную премию Breakthrough Prize в области биологических наук получили пять исследователей, которые изучали GLP-1 и создали его первые аналоги. Светлана Мойсов и Джоэл Хабенер в 1980-е годы начали исследования GLP-1 в Массачусетской больнице Гарвардской медицинской школы. Йенс Юул Хольст открыл GLP-1 независимо и подтвердил его роль как «гормона насыщения», позднее он присоединился к Novo Nordisk в качестве консультанта. Лотте Бьерре Кнудсен руководила разработкой его синтетических аналогов в Novo Nordisk, а канадский исследователь Дэниел Друкер много лет изучал механизмы действия пептидов GLP-1 и GLP-2 (в том числе те, что не связаны с инсулином). Можно назвать и многие другие имена — например, Еспера Лау, Томаса Крузе и других сотрудников Novo Nordisk, работавших над семаглутидом.

Но ведь сейчас Оземпик известен в первую очередь как средство от ожирения?

Контроль уровня сахара при диабете 2 типа — только начало истории. Во время клинических испытаний этих препаратов обнаружилось, что агонисты ГПП-1 не только снижают уровень глюкозы в крови пациентов, но и способствуют потере веса. Например, в ходе фазы 3 КИ Байдуреона (эксенатид) с участием 456 человек оказалось, что испытуемые, получавшие это лекарство, за 26 недель похудели в среднем на 2,6 кг. Напротив, те, кому назначили инсулин, набрали в среднем 1,4 кг за это же время. 

О подобных эффектах сообщалось и в отношении других агонистов ГПП-1, и в 2017 году возникло предположение, что семаглутид станет эффективным средством лечения ожирения, часто сопровождающего диабет 2 типа. Так началось становление Оземпика в роли блокбастера от ожирения.

Credit:
123rf.com

Лечение диабета и борьба с ожирением — это, безусловно, полезно, но почему Оземпик стал настолько популярен?

Успехами в лечении диабета и ожирения все не ограничилось, потому что у агонистов ГПП-1 стали находить новые полезные свойства. Клинические испытания охватили такие области, как неалкогольный стеатогепатит, профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, не страдающих диабетом, нейродегенеративные заболевания, в том числе болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, а также лечение зависимостей.

Среди куда менее очевидных, чем контроль метаболизма и ожирения, эффектов семаглутида — его способность ослаблять кишечное воспаление. Мишенью при этом становятся лимфоциты, находящиеся в эпителиальных тканях кишечника. Более того, активация рецепторов ГПП семаглутидом может происходить и в нейронах центральной нервной системы, и это приводит к снижению нейровоспаления.

Семаглутид и его аналоги снижают риски сердечно-сосудистых заболеваний, повышенные при ожирении и диабете. Клиническое исследование SELECT, куда набрали более 17 тысяч человек, показало, что смертность от сердечно-сосудистых патологий снижалась у людей с ожирением, которым назначали этот препарат.  

Также семаглутид защищает почки от осложнений при диабете. И совсем недавно были опубликованы результаты когортного исследования, которое показало, что агонисты ГПП-1 ассоциированы с лучшими клиническими исходами при раке молочной железы, которому сопутствуют ожирение или диабет 2 типа. 

Но и на этом список его эффектов не заканчивается. Выяснилось, что агонисты ГПП-1 снижают тягу к алкоголю, о чем сообщали сами пациенты. Есть предположение, что такой эффект обусловлен воздействием на дофаминовую систему вознаграждения. В пользу этого говорит и результат, полученный на крысах, — семаглутид снизил у них тягу к кокаину.  

Еще существуют данные, что семаглутид и другие агонисты ГПП-1, назначенные при ожирении, снижают риски многих онкозаболеваний, которые также могут быть ассоциированы с избыточным весом. 

Постойте, как вообще должен работать препарат с таким количеством эффектов?

Агонисты ГПП-1 имитируют его воздействие на молекулярном уровне, то есть активируют рецептор глюкагоноподобного пептида-1. При связывании с лигандом рецептор ГПП-1 активирует внутриклеточные сигнальные пути, регулирующие секрецию инсулина, метаболизм глюкозы и чувство насыщения.

Рецептор ГПП-1 относится к рецепторам, связанным с G-белками. Его активация в β-клетке поджелудочной железы запускает три нисходящих сигнальных пути, инициированных субъединицами Gαs (она активирует сигнальный путь цАМФ), Gαq (активирует протеинкиназу C) и β-аррестином, а сам рецептор интернализуется после активации и может рециркулировать в составе клеточных везикул. 

Два из нижележащих путей (Gαs и Gαq) усиливают секрецию инсулина в ответ на глюкозу — в первом из них активируется адениталциклаза, которая повышает в клетке уровень сигнальной молекулы цАМФ. На цАМФ реагирует протеинкиназа А, которая играет здесь двойную роль. Во-первых, она способствует деполяризации клеточной мембраны и повышению уровня ионов кальция (Ca²⁺), который активирует киназу CaMKII. Она вместе с протеинкиназой А активирует транскрипцию гена проинсулина, из которого клетка затем производит инсулин. Кальций при этом усиливает секрецию синтезированного инсулина. 

Сигнальные пути ГПП-1 и его рецептора в β-клетках поджелудочной железы.
Credit:
Molecules, 2023. DOI: 10.3390/molecules28020751 | CC BY 

В α-клетках поджелудочной железы рецептор ГПП-1 действует по иному механизму — его активация подавляет секрецию глюкагона, что дополнительно способствует снижению уровня глюкозы.

Сам рецептор экспрессируется во многих тканях. Например, он присутствует в β-клетках поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин, и обнаруживается во многих органах ЖКТ. Кроме того, рецептор ГПП-1 широко представлен в головном мозге, в частности, в дугообразном ядре гипоталамуса — ключевом центре регуляции метаболизма и аппетита. ГПП-1 или его агонисты напрямую стимулируют анорексигенные, то есть подавляющие аппетит нейроны в этом участке мозга, а также обеспечивают непрямое ингибирование нейронов, стимулирующих аппетит. Также имеются данные о том, что ГПП-1 влияет на работу системы вознаграждения. 

Но не может же препарат быть идеальным? Есть недостатки?

Есть, риски хотя и редкие, но довольно серьезные. Например, необратимое повреждение зрительного нерва при диабете, которое возникает в единичных случаях на десятки тысяч, но может приводить к пожизненной слепоте. Патология называется неартериитной передней ишемической оптической нейропатией (NAION). И ее риск возрос после выхода Оземпика на рынок — с 2018 года в Дании среднегодовое число случаев NAION увеличилось с 67,6 до 148,0, то есть у пациентов, принимавших Оземпик, риск NAION был почти в три раза выше. 

Другая форма оптической нейропатии — ишемическая (ION) — также оказалась ассоциирована с агонистами ГПП-1, применяемыми для снижения веса. И с самым высоким риском ассоциирован препарат Вегови (семаглутид). 

Кроме того, упомянутое выше исследование, в котором семаглутид и аналоги снизили риск различных видов рака при ожирении, показало, что эффект не универсален. Препараты действительно снизили вероятность многих онкозаболеваний при ожирении, но рак почки стал исключением — его риск, наоборот, повышается. 

Препарат не лишен и более классических (и менее страшных) побочных эффектов, чаще всего со стороны ЖКТ. Как мы уже упоминали, изначально применение высоких доз самого ГПП-1 в клинике провалилось, поскольку они немедленно вызывали у пациентов тошноту и рвоту. Ими может сопровождаться и прием агонистов ГПП-1, хотя и в меньшей степени и с меньшей частотой. 

Было также показано, что длительное воздействие лираглутида на грызунов связано с гиперплазией С-клеток щитовидной железы и образованием опухолей. Однако у пациентов, которые долгое время получали этот препарат, такой зависимости не обнаружено.

Еще была история про то, как семаглутид на фоне приема антидепрессантов может провоцировать суицидальные мысли, но однозначных подтверждений этому нет. В том числе вопросы вызывает тот факт, что многие пациенты, сообщавшие об учащении суицидальных мыслей, уже находились на лечении депрессии и при этом могли принимать семаглутид без назначения. 

Кроме того, возникают предположения, что из-за своего комплексного (и, будем честны, все еще не до конца изученного) механизма действия семаглутид и аналоги могут напрямую влиять на психическое состояние и поведение пациентов. Исследования на эту тему проводились и выявили ряд ассоциаций, однако однозначного вывода по ним сделать нельзя. 

Препаратов так много. Все ли они одинаково хороши?

Не все так просто. Развитие этого направления, конечно, шло по пути улучшения — выше эффективность, меньше побочных эффектов, удобнее график приема и лекарственная форма (многие пациенты, например, рады получать таблетки вместо куда менее удобных и комфортных инъекций). 

Следующим этапом «эволюции» агонистов ГПП-1 можно назвать препараты, для которых рецепторы этого пептида служат не единственной мишенью. Речь про тирзепатид — препарат двойного действия, который нацелен еще и на рецептор глюкозозависимого инсулинотропного полипептида. В ходе различных КИ уже показано, что тирзепатид (известный под торговым наименованием Мунджаро), как правило, более эффективен для снижения веса, чем агонисты только ГПП-1. А еще он лучше переносится пациентами — люди, которым назначали этот препарат, реже сообщают о таких побочных эффектах, как тошнота и рвота. 

Credit:
123rf.com

Сколько сейчас на рынке препаратов, содержащих агонисты ГПП-1?

Много, и в эту перспективную область стремятся все новые производители с новыми препаратами. Ниже — топ-3 производителей лекарств против ожирения от портала FiercePharma на февраль 2026 года (по ссылке больше). 

Eli Lilly остается бесспорным лидером рынка в области лечения ожирения — Мунджаро (тирзепатид) стал самым продаваемым в мире в 2025 году и принес более $36 млрд годового дохода. Компания выпускает пероральный препарат Фоундайо (орфорглипрон), который был разрешен к применению в США в апреле 2026 года.

Credit:
123rf.com   

Novo Nordisk, разработчик семаглутида, на втором месте. В начале 2026 года компания столкнулась с рядом проблем и впервые с момента появления семаглутида опубликовала негативный прогноз годовых продаж. Теперь Novo Nordisk полагается на успех инъекционного препарата Вегови и его таблетированной формы.

Третье место на данный момент занимает Pfizer, которая значительно поднялась в рейтинге конкурентов после приобретения компании Metsera за $10 млрд долларов и заключения лицензионного соглашения с YaoPharma в 2025 году. 

В России аналоги этих препаратов производят компании «Промомед», «Герофарм», «ПСК Фарма», «Фармасинтез-Норд», которым правительство выдало принудительные лицензии, разрешающие их выпуск без согласия патентообладателей. В конце 2025 года «Промомед» получила регистрационное удостоверение на таблетированный препарат Семальтара (семаглутид). 

Мы видим огромный успех и популярность агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида 1, однако на этом рано ставить точку. Ожирение и диабет еще не побеждены, рынок препаратов растет, изучение их механизма действия и разработка более совершенных препаратов продолжаются. А PCR.NEWS продолжает следить за тем, куда еще повернет жизненный путь регуляторов обмена глюкозы, история которых началась четыре десятка лет назад с загадочного метаболизма одной ядовитой ящерицы.