Переселение европейской лани и другие новости недели

Генетика

1. Жители высокогорных районов нередко имеют мутации, повышающие приспособленность к низкому уровню кислорода. Так, у жителей Тибета распространены варианты гена EPAS1, связанного с адаптацией к гипоксии, которые приводят к сниженному уровню гемоглобина. Однако недавнее исследование, опубликованное в Science Advances, показало, что у жителей Анд также есть адаптивный миссенс-вариант EPAS1 — rs570553380, — который дает своим обладателем пониженный гематокрит. Этот вариант обусловлен мутацией в кодирующей части гена EPAS1, тогда как у жителей Тибета — в регуляторной. Интересно, что rs570553380 не встречается больше ни у каких позвоночных, за исключением глубоководного целаканта, что, вероятно, является результатом конвергентной эволюции для приспособления к гипоксии.

Подробнее — на PCR.NEWS.

Иммунология

2. Иммунная система во многом индивидуальна и у каждого человека имеет свои особенности. Одна из ключевых причин в индивидуальных различиях в работе иммунной системы заключается в вариабельной секреции цитокинов. Французские ученые выявили ключевые факторы, влияющие на выброс цитокинов. Среди них, помимо возраста, пола и генетических факторов, оказались курение, латентная цитомегаловирусная инфекция и индекс массы тела. Результаты работы опубликованы в Nature. Примечательно, что курение оказывает влияние как на врожденный, так и на адаптивный иммунитет, причем у бросивших курить изменения во врожденном иммунитете сходят на нет, а в адаптивном — сохраняются благодаря эпигенетической памяти.

Экология

3. Авторы исследования, опубликованного в Scientific Reports, изучили эволюцию европейской лани (Dama dama) — вида, который подвергался значительному антропогенному воздействию. В плейстоцене лань была широко распространена в Европе и во время эемского межледниковья обитала даже в Британии. Последний ледниковый период сместил ареал лани на юг, и больше лань не обитала на севере Европы до вмешательства человека. Благодаря людям лань распространилась по всему миру, в том числе вернулась обратно в Британию. Анализ древней и современной митохондриальной ДНК, а также митогеномные данные позволили исследовать эволюцию лани на молекулярном уровне. Ученые обнаружили признаки эффекта основателя и смешанного происхождения в северных популяциях, а популяции, жившие на юге Европы, оказались генетически стабильны.

Молекулярная биология

4. Теломераза поддерживает длину теломер, добавляя повторы к концам линейных хромосом. Со сформированными концами связывается белковый комплекс, называемый шелтерин, который защищает концы теломер от системы репарации двуцепочечных разрывов. Если же теломераза начинает добавлять повторы к концам двуцепочечного разрыва, никак не связанного с теломерами, то образуются неотеломеры, из-за чего с поврежденных генов могут считываться только укороченные белки. Авторы работы, опубликованной в Science, разработали метод для детекции неотеломер и показали, что активность теломеры на двуцепочечных разрывах подавляется сигнальным путем киназы ATR, участвующей в репарации ДНК.

5. Активность транспозонов вредна для клеток зародышевой линии, поскольку может мешать их поддержанию. В клетках зародышевой линии самцов мышей происходит сайленсинг транспозонов — piРНК в комплексе с белком MIWI2 вызывают метилирование ДНК новых активных транспозонов через белок SPOCD1. Авторы исследования, опубликованного в Molecular Cell, разобрались в этом механизме. Они проанализировали патогенные человеческие мутации, приводящие к утрате функции SPOCD1, и выяснили, что с ним взаимодействует ранее неохарактеризованный белок C19ORF8. ДНК-метилтрансфераза DNMT3C, осуществляющая метилирование транспозонов, связывается с SPOCD1 и C19ORF84 в зародышевых гоноцитах. При этом C19ORF84 необходим для piРНК-зависимого метилирования ДНК и опосредует взаимодействие SPOCD1 с новособранным аппаратом метилирования. Описанный учеными процесс важен для нормального сперматогенеза — нарушение работы SPOCD1 приводит к утрате фертильности.

Молекулярная диагностика

6. Международный коллектив ученых на страницах журнала Nature Cardiovascular Research сообщил о разработке метода предсказания того, произойдет ли у человека сердечный приступ в течение ближайших 6 месяцев. В исследовании приняли участие 2018 человек из шести европейских когорт. Ранее у них не выявлялись проблемы с сердечно-сосудистой системой, однако у 420 человек в течение шести месяцев случился инфаркт. Детальный анализ показал, что риск развития инфаркта в течение ближайших шести месяцев можно предсказать по 48 белкам и 43 метаболитам в крови. Кроме того, свой вклад вносят пол, возраст и систолическое кровяное давление. Отмечается, что особенно важным диагностическим маркером служит мозговой натрийдиуретический пептид.

Подробнее — на PCR.NEWS.

7. Китайские ученые показали, что риск развития деменции в будущем можно оценить по протеомному профилю плазмы крови. Статья с результатами исследования опубликована в Nature Aging. Исследователи изучили данные по 52645 взрослым людям без деменции из базы UK Biobank, причем у 1417 из них в течение 14,1 года развилась деменция. Из 1463 белков плазмы крови GFAP, NEFL, GDF15 и LTBP2 оказались связаны с деменцией с неуточненной причиной, болезнью Альцгеймера и сосудистой деменцией. Было показано, что уровень GFAP или GDF15 позволяет в десятилетней перспективе предсказать риск каждой из перечисленных форм. У людей с высоким уровнем GFAP риск деменции был в 2,32 раза выше, причем GFAP и LTBP2 особенно специфичны для предсказания этого нарушения.

Подробнее — на PCR.NEWS.

8. Американские и тайваньские ученые разработали высокочувствительный биосенсор, направленный на выявление рака молочной железы по содержанию HER2 и CA15-3 в слюне. Результаты исследования представлены в журнале Journal of Vacuum Science & Technology B. Биосенсор представляет собой диагностическую полоску, похожую на полоску для глюкометра, и позволяет выявлять содержание указанных онкогенов в слюне, начиная с концентрации 1 фемтограмм на мл биоматериала. Для анализа необходимо всего 3 мкл слюны, а сам процесс детекции занимает 15 мс. Полное проведение теста, включая нанесение образца на полоску, таким образом, требует меньше минуты.

Подробнее — на PCR.NEWS.

Онкология

9. Более половины случаев гепатоцеллюлярной карциномы в мире выявляются в Китае. Коллектив китайских исследователей на страницах Nature сообщил о создании своего атласа рака печени (Chinese Liver Cancer Atlas, CLCA), с помощью которого были найдены новые драйверные гены-кандидаты, ассоциированные с риском гепатоцеллюлярной карциномы. Авторы работы провели глубокое полногеномное секвенирование 494 злокачественных опухолей печени и обнаружили 6 кодирующих и 26 некодирующих драйверов-кандидатов. Также они выявили пять ранее не описанных мутационных сигнатур. С помощью нового атласа можно также выявлять масштабные геномные перестройки, такие как хромотрипсис, которые могут происходить на поздних стадиях рака печени.

10. Периферическая T-клеточная лимфома представляет собой гетерогенную группу неходжскинских лимфом, которые имеют различные генетические, фенотипические и клинические свойства. Авторы статьи в Cell Reports Medicine предлагают разделить периферические T-клеточные лимфомы на типы на основании геномных и транскриптомных данных по 221 пациенту. На основании мутационного статуса генов RHOA, TET2, а также генов, кодирующих белки, модифицирующие гистоны, и вовлеченных в иммунный ответ, исследователи выделили четыре основных типа T-клеточных лимфом. Эти типы различаются по паттернам экспрессии генов, фенотипическим нарушениям и устойчивости к разнообразным агентам. Кроме того, ученые выявили четыре типа опухолевого микроокружения, опираясь на его транскриптомные сигнатуры, — и разделили периферические Т-клеточные лимфомы по их микроокружению.

11. При колоректальном раке опухолевые стволовые клетки можно заблокировать, воздействуя на G9a-гистонметилтрансферазу. Однако все проверенные ингибиторы этого фермента не прошли клинические испытания и тесты на безопасность. Авторы работы, опубликованной в Nature Cancer, провели скрининг соединений, влияющих на стволовые клетки, и обнаружили, что антагонист дофаминовых рецепторов ваноксерин подавляет экспрессию G9a. Ваноксерин показал себя безопасным соединением и используется для лечения наркомании. Ученые также выяснили, что ингибирование дофаминовых рецепторов в клетках опухоли не только подавляет стволовые клетки рака, снижая экспрессию G9a, но и усиливает инфильтрацию лимфоцитов в опухоль за счет активации эндогенных мобильных элементов и интерферонового ответа I типа.

12. Одно из ограничений CAR-T терапии — уклонение злокачественных клеток от CAR-T-клеток, в частности, за счет утраты соответствующего опухолевого антигена. Такое нередко происходит при терапии острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). Авторы статьи, опубликованной в Cell Reports Medicine, разработали рецептор, распознающий одновременно два антигена — GRP78 и CD123. Оба антигена активно экспрессируются опухолевыми клетками при ОМЛ. Рецептор получили путем объединения CAR, направленного против CD123, и scFv (от single chain variable fragment) от ранее разработанного CAR, распознающего GRP78. Полученные CAR-T-клетки были способны распознавать два опухолевых антигена — как вместе, так и по отдельности.

ВИЧ

13. Как сообщается в исследовании, опубликованном в The Journal of Infectious Diseases, у ВИЧ-инфицированных женщин наблюдается ускоренное эпигенетическое старение опорно-двигательного аппарата. В исследовании приняли участие 190 женщин, инфицированных ВИЧ. Для испытуемых рассчитывался эпигенетический возраст по уровню метилирования ДНК, а также измерялась плотность костей и функциональность мышц. Также авторы исследования оценили шесть биомаркеров эпигенетического старения и провели полноэпигеномный поиск ассоциаций для метилирования ДНК и плотности костей и состояния мышц. Обнаруженное у ВИЧ-инфицированных женщин ускоренное эпигенетическое старение мышц и костей коррелировало с худшим функциональным состоянием опорно-двигательного аппарата.

14. Австралийские и британские ученые детально охарактеризовали механизм действия ленакапавира — препарата, разработанного Gilead Sciences и ставшего первым одобренным препаратом для лечения ВИЧ, действующим на уровне капсида. Результаты исследования опубликованы в журнале eLife. Исследователи показали, что мощное противовирусное действие ленакапавира связано с необратимой гиперстабилизацией капсида и связанной с этим утратой компартментализации. Таким образом, нарушение метастабильности капсида может стать перспективной стратегией для лечения вирусных инфекций.