Активация иммунной системы при облучении легких способствует метастазированию

Очень часто рак лечат с помощью лучевой терапии. Есть данные, что у женщин с раком молочной железы после постоперационной лучевой терапии гораздо чаще появлялись метастазы в легких, чем после одного только хирургического вмешательства. Эти данные старые — с тех пор лучевая терапия стала намного точнее и эффективнее. Однако повреждение нецелевых тканей все еще может происходить.

Ученые из Великобритании в 2019 году обнаружили, что в среде легочных метастазов рака молочной железы активно протекает регенерация тканей. Они предположили, что острая травма здоровых тканей и последующая регенерация могут облегчать метастазирование.

Теперь эта же команда авторов проверила свою гипотезу и опубликовала результаты в Nature Cancer. Ученые подвергали легкие мышей высоким дозам радиации, чтобы повредить ткани. Такое повреждение в итоге приводит к воспалению или фиброзу, но авторы сосредоточились на краткосрочной реакции. Через четыре дня после облучения мышам водили раковые клетки в жировую ткань молочной железы. После этого исследователи обнаружили, что метастазы опухоли гораздо активнее появляются и растут в поврежденных облучением легких мышей, чем в здоровых.

Также авторы ввели клетки немелкоклеточного рака легкого человека (линий A549 и H460) внутривенно мышам, облученным неделей ранее, и контрольным мышам. Метастазы были обнаружены в легких облученных мышей, а у контролей — нет.

Исследователи пробовали облучать только правую долю легких мышей. Разницы в метастазировании при облучении небольшого участка и легких целиком не было. Так они исключили влияние повреждения сердца на распространение и рост метастазов.

Рост метастазов оказался связан с активностью нейтрофилов в поврежденных тканях. Авторы назвали это «нейтрофилозависимым эпителиальным ответом легких на радиационную травму».

Нейтрофилов в легких мышей спустя неделю после облучения стало больше, и морфология их ядра изменилась: оно стало гиперсегментированным, это отличительный признак активации клеток. Протеомный анализ также подтвердил наличие провоспалительного активированного фенотипа нейтрофилов. И это связано с повреждением ткани легких, а не самих нейтрофилов.

Истощение нейтрофилов после облучения легких привело к снижению опухолевой нагрузки в поврежденной ткани. А перенос облученных нейтрофилов в здоровые легкие наивных мышей привел к увеличению роста метастазов. Если переносили контрольные нейтрофилы, такого эффекта не наблюдалось.

Но сами облученные нейтрофилы не влияют на рост раковых клеток, они влияют на микросреду в легких. В частности, в эпителиальных клетках увеличивается активность сигнального пути Notch, который играет ключевое значение в регуляции пролиферации, регенерации и дифференцировки клеток. Этот сигналинг повышает стволовой потенциал прибывающих раковых клеток, отчего они делятся активнее.

Когда авторы заблокировали передачу сигналов Notch, количество вторичных опухолей заметно уменьшилось. Активация этого пути в эпителии необлученных легких мышиной модели рака молочной железы, наоборот, вызвала усиленный рост метастазов.

«Повреждение ткани создает основу для распространения рака, а иммунная система, пытаясь восстановить поврежденную ткань, непреднамеренно помогает раку. Эта роль нейтрофилов в распространении рака требует дальнейших исследований и потенциально может помочь определить новые способы лечения этого заболевания», — говорит первый автор статьи Эмма Нолан, сотрудница Лаборатории взаимодействия опухоль-хозяин в Институте Фрэнсиса Крика.