Анализ внеклеточной ДНК в крови еще на ранних сроках позволяет оценить риск преждевременных родов

Преждевременные роды — одна из основных причин младенческой смертности и долгосрочных осложнений у недоношенного ребенка, в том числе когнитивных и моторных нарушений. На сегодняшний день более 11% всех родов в мире происходят преждевременно, однако эффективные неинвазивные методы раннего предсказания их риска пока отсутствуют. Внеклеточная ДНК (cfDNA) в плазме крови беременной женщины, происходящая преимущественно из плаценты и гематопоэтических клеток, отражает текущие физиологические процессы в организме. Она уже широко используется в неинвазивном пренатальном тестировании для обнаружения хромосомных аномалий плода.

Группа ученых из Китая и Великобритании выдвинула гипотезу, что структура промоторного профиля cfDNA может нести информацию о состоянии плаценты и других тканей и служить основой для раннего прогноза преждевременных родов.

Авторы проанализировали 2 590 образцов крови беременных женщин (из них 518 родили преждевременно, 2 072 — в срок) из трех медучреждений в Китае. Образцы были собраны между 12 и 28 неделями беременности. Из них выделяли cfDNA и проводили секвенирование. Особое внимание в анализе уделяли областям промоторов — участкам до 1 тысячи пар оснований в ту и другую сторону от сайта начала транскрипции (TSS). После нормализации данных ученые сравнивали глубину покрытия в этих регионах между группами.

Глубина покрытия в промоторных регионах генов в cfDNA отражала уровень их экспрессии в плаценте и крови — у высокоэкспрессируемых генов наблюдалось меньшее покрытие, и наоборот. При сравнении женщин с преждевременными родами и родами в срок авторы выявили в cfDNA 277 генов, в промоторных регионах которых наблюдались значительные различия в покрытии. Они были связаны с процессами, важными для беременности и развития плода, такими как апоптоз, межклеточные взаимодействия и сигнальные пути, вовлеченные в ранние этапы развития. В их число вошли гены ESR1, NFKBIA, ATF3, которые уже ранее ассоциировались с преждевременными родами или нарушениями в регуляции беременности.

Затем на основе этих различий авторы создали предсказательные модели для оценки риска преждевременных родов по профилю cfDNA. Для их построения использовали четыре алгоритма машинного обучения и два различных подхода к отбору признаков. Наилучшие результаты показала модель, основанная на методе опорных векторов (SVM) с отбором признаков по алгоритму backward. Финальный классификатор, получивший название PTerm (Promoter profiling classifier for preterm predicting), включал 83 гена. Его точность в обучающей выборке достигла 0,878 (значение под ROC-кривой), а в трех независимых валидационных когортах это значение составило в среднем 0,849. Особенно хорошо модель справлялась с предсказанием спонтанных преждевременных родов, включая случаи с разрывом плодных оболочек и с началом родовой деятельности при целых оболочках.

Особенно важно, что точность предсказания для родов до 35 недели составила 0,866, а добавление клинических переменных (ИМТ и доля cfDNA плода) не улучшило точность модели: объединенные версии показали AUC в пределах 0,834–0,842, что не превосходит использование исходного варианта PTerm самого по себе.

Таким образом, модель PTerm, основанная на профилировании промоторов cfDNA, способна с высокой точностью предсказывать риск преждевременных родов на ранних сроках беременности. Ее можно интегрировать в текущие протоколы неинвазивного пренатального тестирования без серьезного увеличения затрат, что делает ее перспективной для клинической практики.

Анализ внеклеточной ДНК предсказывает риск преэклампсии с точностью в 80%