Антибиотик ципрофлоксацин может послужить шаблоном для создания новых препаратов от гипертензии

Ангиотензинпревращающий фермент (ACE) катализирует превращение неактивного ангиотензина I в сосудосуживающий ангиотензин II. Традиционные ингибиторы ACE широко применяются для лечения гипертензии, однако их длительный прием может сопровождаться нежелательными побочными эффектами, такими как сухой кашель и ангионевротический отек. Это происходит из-за того, что традиционные ингибиторы ACE действуют на каталитический центр фермента и неспецифически блокируют функции N- и C-доменов. В поисках более избирательных молекул группа ученых из Великобритании и Южной Африки обратила внимание на антибиотик ципрофлоксацин и предположила, что он может ингибировать активность ACE, действуя через экзосайт на С-домене, тем самым избирательно влияя на функцию превращения ангиотензина I в ангиотензин II, не затрагивая другие активные участки. Это может снизить риск развития побочных эффектов.

Для проверки гипотезы авторы провели серию кинетических экспериментов, в которых измеряли активность фермента ACE в присутствии ципрофлоксацина. Одновременно с этим с помощью рентгеновской кристаллографии определяли трехмерную структуру комплекса ACE и ципрофлоксацина, что позволило локализовать место связывания молекулы и показать, что это происходит вдали от каталитического центра фермента.

Авторы подтвердили, что ципрофлоксацин снижает каталитическую активность ACE. Изменения скорости гидролиза субстрата указывали на то, что ингибирование действительно происходило, но не так, как при действии классических ингибиторов.

Структурные данные подтвердили, что молекула антибиотика не препятствует другим физиологическим функциям фермента. Вместо этого он прочно связывается с экзосайтом на С-домене, что нарушает взаимодействие фермента с ангиотензином I и мешает его преобразованию в ангиотензин II.

Ципрофлоксацин в своей естественной форме обладает недостаточной аффинностью для клинического применения. Более того, сообщалось, что этот антибиотик способен вызывать побочные эффекты, такие как почечная недостаточность и повышенный риск разрыва аорты, особенно при использовании в сочетании с ингибиторами ACE эналаприлом и лизиноприлом. Однако ципрофлоксацин может послужить ценным шаблоном для разработки новых аллостерических ингибиторов C-домена ACE с потенциально менее выраженными нежелательными явлениями при сохранении эффективности терапии.

Биоэнергетический стресс провоцирует развитие устойчивости бактерий к антибиотикам