Апноэ во время сна влияет на экспрессию генов в течение дня

Обструктивное апноэ во время сна (OSA) характеризуется множественными эпизодами перекрывания дыхательных путей, приводящими к прерывистой гипоксии (IH). Несмотря на то, что при OSA эпизоды происходят только во время сна, негативные физиологические эффекты распространяются на весь день и могут включать в себя нарушения со стороны дыхательной, сердечно-сосудистой и других систем. В новой работе американские ученые показали, что IH при OSA приводит к изменению экспрессии генов в течение суток.

Для симуляции эффекта OSA на мышиной модели животных помещали в специальную камеру, позволяющую менять содержание кислорода в воздухе. При имитации приступа резко снижали содержание кислорода с 21% до 8% на 30 секунд с дальнейшим восстановлением до 21% в течение 15 секунд. Инициировали 50 «приступов» в час в течение 12 часов на протяжении 7 дней. Такой режим позволял достичь физиологического эффекта, сопоставимого с наблюдаемым у пациентов с тяжелой формой OSA. 

В первую очередь авторы проанализировали изменения общего уровня экспрессии генов в течение дня. При использовании отсечки изменения уровня экспрессии в 1,5 раза нарушения наблюдались в тканях легких (15,7% обнаруженных транскриптов), печени (4,8%), сердца (4,7%), мозжечка (4,6%), почек (0,9%) и мышц (0,4%). Примечательно, что в легких, почках, печени и мышцах IH приводила преимущественно к повышению экспрессии, а в сердце и мозжечке — к понижению. В частности, значительно менялась экспрессия генов, кодирующих пролилгидроксилазы и факторы, индуцируемые гипоксией. Исследователи также идентифицировали сигнальные пути, активность которых менялась под влиянием IH.

Далее авторы секвенировали РНК в течение суток для изучения изменений в циркадных ритмах экспрессии генов. В этот анализ вошли только гены, обладавшие «ритмичностью» хотя бы в одной из групп (мыши в нормальных или IH условиях). Наиболее затронуты снова были легкие — изменения наблюдались в 74% «ритмичных» генов. Также были затронуты сердце (66,9%), почки (50,8%), печень (48,3%) и мышцы (27,6%). При этом в почках и печени гены преимущественно теряли циркадную зависимость, а в сердце, легких и мышцах, наоборот, приобретали. Для ряда генов, демонстрирующих циркадную зависимость в обеих группах, наблюдалось изменение в характеристике ритма, таких как амплитуда и частота изменения уровня экспрессии. В том числе наблюдались изменения в паттернах экспрессии генов, ассоциированных с регуляцией циркадных ритмов.

Авторы также обнаружили, что для ряда генов наблюдается изменение и в циркадных ритмах, и в среднем суточном уровне экспрессии. Интересно, что из генов, связанных с регуляцией циркадных ритмов, изменения по обоим параметрам наблюдались лишь для нескольких (Per2, Per3, и Tef в легких). Исследователи считают, что эти гены могут потенциально быть использованы в качестве биомаркеров для оценки физиологических изменений, связанных с IH.

Наконец, ученые оценили влияние IH на физиологические параметры — температуру тела, частоты сердечных сокращений (ЧСС), кровяное давление и активность. Были идентифицированы эпизоды значимого снижения ЧСС в периоды покоя. Также наблюдалось повышение температуры тела, что соотносится с изменениями температуры у пациентов с OSA.

Таким образом, авторы показали, что прерывистая гипоксия, схожая с наблюдаемой при OSA, приводит к значительным изменениям в экспрессии генов в течение всего дня, включая изменения в циркадных ритмах экспрессии.

Выявлено новое генетическое заболевание, сопровождающееся апноэ