Белок слияния обеспечит направленную доставку лекарства в клетки опухоли

Одно из важных и новых направлений синтетической биологии — разработка новых методов противоопухолевой терапии. Особое внимание ученые уделяют адресной доставке лекарственных препаратов в опухолевые клетки пациента.

Разработкой инновационной системы доставки занимается команда iGEM MIPT. Это группа студентов Московского физико-технического института (МФТИ) и Московского государственного университета (МГУ), работающая под руководством Ильи Зубарева, старшего научного сотрудника лабораторий МФТИ и МГУ. Осенью 2021 года команда будет представлять Россию на международном конкурсе по синтетической биологии iGEM.

Идеальный носитель терапевтических молекул должен быть неиммуногенным, тканеспецифичным и сохраняющим структуру и свойства своего содержимого. В качестве такого носителя были предложены внеклеточные везикулы — мембранные пузырьки, секретируемые в межклеточное пространство. Эти пузырьки служат естественными переносчиками молекул между клетками и не вызывают ответа со стороны иммунной системы. Для обеспечения слияния мембраны везикулы с мембраной целевой клетки можно использовать белки слияния, которые важны для многих биологических процессов в организме человека.

Команда iGEM MIPT для своей системы доставки выбрала белок синцитин-1 — продукт гена ERVW-1. В норме данный белок экспрессируется в плаценте и обеспечивает формирование синцитиотрофобласта. Синцитин-1 участвует в слиянии мембран двух клеток, на одной из которых присутствует сам белок слияния, а на другой — рецептор к нему (ASCT2). Белки слияния стягивают две мембраны вплотную, дестабилизируют билипидный слой и сливают два компартмента. Таким образом, содержимое везикулы, в мембрану которой интегрирован синцитин-1, в своей нативной форме будет доставлено в цитоплазму клетки, экспрессирующей на своей поверхности соответствующий рецептор. Рецептор к синцитину-1 обильно экспрессируется клетками некоторых опухолей.

В качестве терапевтической молекулы участники iGEM MIPT предлагают использовать молекулы мРНК, кодирующие белки, которые влияют на метаболизм опухолевых клеток. Для сортировки молекул РНК в формирующихся везикулах к их 5’-концу будет добавлен сигнал упаковки (Psi-сигнал) — один из вариантов нуклеотидных последовательностей, которые используются вирусами для упаковки генома в капсид. Чтобы закрепить модифицированные мРНК во внеклеточных везикулах, к цитоплазматическому домену синцитина-1, заякоренного в мембране, добавят РНК-связывающий домен, распознающий Psi-сигнал. Таким образом, система состоит из трех основных компонентов: внеклеточная везикула, модифицированная молекула РНК и белок слияния синцитин, при этом каждый компонент является элементом нормального функционирования организма. Такая система обеспечит нетоксичную доставку лекарственных молекул непосредственно в опухолевые клетки.

Общая схема работы инновационной системы таргетной доставки лекарств в клетки при помощи везикул, несущих на своей поверхности белок слияния синцитин-1. Внутри везикулы происходит специфическая сортировка молекул РНК (мРНК/микроРНК). Такие молекулы могут менять активность клеток и их эпигенетическое состояние.