Блокирование ионного канала TRPC6 уменьшило симптомы миодистрофии Дюшенна у мышей

Миодистрофия Дюшенна — тяжелое генетическое заболевание мышц, которое диагностируют в возрасте 2-4 лет, главным образом у мальчиков. Болезнь быстро прогрессирует, приводит к тяжелой атрофии мышц и очень сильно сокращает ожидаемую продолжительность жизни — в среднем она составляет около 30 лет. Распространенность миодистрофии Дюшенна — примерно 1 случай на 5000 рожденных живыми мальчиков.

Патогенез болезни связан с недостатком белка дистрофина, который необходим для нормальной работы мышечных клеток и защищает их от механических повреждений. Дефицит дистрофина приводит к дестабилизации мембраны сарколеммы и влияет на механочувствительные ионные каналы, в результате они пропускают больше ионов кальция. Это вызывает повреждение миоцитов и нарушение функционирования мышц. Заболевание остается неизлечимым, однако лечебная физкультура и прием кортикостероидов замедляют потерю мышечной массы и смягчают другие проявления болезни.

Особое значение при развитии миодистрофии Дюшенна имеет TRPC6 (transient receptor potential canonical 6). Это мембранный белок, один из ионных каналов, который пропускает главным образом кальций внутрь клетки. TRPC6 активируют гормоны стресса и механическое воздействие. Показано, что патологический приток ионов кальция в миоциты, лишенные дистрофина, приводящий к повреждению и в конечном счете гибели клеток, происходит через этот канал.

Авторы новой статьи в Journal of Clinical Investigation — Insight, ученые из университета Джонса Хопкинса, еще в 2014 году показали, что при растяжении мышечных клеток поток кальция в них у людей с миодистрофией Дюшенна усиливается больше, чем в клетки здоровых людей. Они также выяснили, что блокирование канала TRPC6 предотвращает избыточный приток Ca2+ в клетки сердца и тем самым уменьшает аритмию.

К сожалению, ингибитор ионного канала, который авторы использовали в первых экспериментах, слишком быстро метаболизировался в организме лабораторных животных, что делало его неподходящим для применения в клинике.

Необходимо было найти другое вещество с той же активностью. Им стал препарат BI 749327, которому и посвящена новая статья. Препарат разработан в компании Boehringer-Ingelheim, его можно принимать перорально, и производные BI 749327 уже проходит клинические испытания. Известно, что он подавляет главным образом гены метаболизма жиров и клеточную сигнализацию с участием цитокина TGFβ1.

Эффективность препарата проверили на мышиных моделях миодистрофии Дюшенна. Первая модель — линия мышей HET, не имеющая дистрофина и с гаплонедостаточностью по утрофину, белку цитоскелета, экспрессия которого обычно повышена у больных (mdx/utrn^+/-). Такие мыши живут в среднем всего около двух месяцев. Начиная с третьего дня жизни грызуны обоих полов получали в виде подкожных инъекций ингибитор TRPC6 либо плацебо. Как и следовало ожидать, все мыши из группы контроля умерли к 9-й неделе. В то же время получавшие BI 749327 животные прожили вдвое больше. Состояние их мышц и сердца, согласно тестам, было лучше на 50%. Получавшие терапию животные двигались в полтора раза больше и к тому же быстрее.

«Хотя данная молекула не восполняет отсутствие дистрофина, она успешно подавляет патологическую активность другого белка, вызванную отсутствием дистрофина», — комментирует Дэвид Касс, один из авторов статьи.

Сходные результаты были получены и в опытах на второй модели с гораздо более тяжелыми проявлениями — гомозиготной линии (mdx/utrn^-/-). У этих мышей блокировали экспрессию TRPC6 с помощью BI 749327. Такие животные прожили почти в три раза дольше, чем контроль. Состояние мышей этой линии улучшил и нокаут гена Trpc6.

Исследователи провели РНК-секвенирование клеток миокарда левого желудочка у мышей mdx/utrn^-/- с нокаутом Trpc6 и без нокаута, а также получавших и не получавших лекарство; изменения экспрессии затронули пути метаболизма липидов и глюкозы, сигнальные пути роста и фиброза

Авторы исследования считают, что пероральный препарат на основе BI 749327 сможет намного продлить жизнь пациентам с миодистрофией Дюшенна.