«Человеческий» ген фермента биосинтеза пуринов помог мышам поумнеть?

Ученые из Института эволюционной антропологии Макса Планка и Окинавского института наук и технологий вместе с коллегами из Швеции, Японии и США продолжили исследования особенностей метаболизма пуринов, уникальных для человека и, возможно, влияющих на работу мозга.

В 2021 году портал PCR.NEWS писал о том, как международная научная группа исследовала метаболические отличия у человека, шимпанзе и макаки в скелетных мышцах, почках и трех отделах мозга — префронтальной коре, зрительной коре и мозжечке. (Руководителями этой работы были Сванте Паабо из Института эволюционной антропологии Планка и Филипп Хайтович из Сколтеха. Сванте Паабо является также соруководителем новой работы.) Отличия обнаружились в образцах мозга, причем анализ метаболических путей показал, что у человека по сравнению с обезьянами снижена интенсивность биосинтеза пуринов. Снижена также концентрация фермента аденилосукцинатлиазы (ADSL), которая катализирует две реакции в биосинтезе пуринов, а в аминокислотной последовательности фермента заменен аланин на валин в позиции 429. Эта замена характерна только для человека, но не для других позвоночных. У мышей подобная мутация снизила уровень биосинтеза пуринов, причем особенно сильно — в мозге.

Замены аланина валином в ADSL нет даже у неандертальцев и денисовцев, то есть люди современного типа уникальны по этому генетическому варианту. У человека замена A429V имеет частоту, близкую к 100%, — предковый вариант обнаружен лишь в одном из 1,6 млн геномов, доступных в базе данных gnomAD.

Фермент ADSL катализирует две реакции биосинтеза пуринов. SAICAR — сукциниламиноимидазолкарбоксамидриботид; SAICAr — сукциниламиноимидазолкарбоксамидрибозид; AICAR — аминоимидазолкарбозамидриботид; IMP — инозинмонофосфат (предшественник пуринов); SAMP — аденилосукцинат; S-Ado — сукциниладенозин; AMP — аденинмонофосфат. При снижении активности ADSL возрастают уровни дефосфорилированных форм его субстратов — SAICAr и S-Ado (розовые). Внизу участки аминокислотной последовательности ADSL у людей, шимпанзе и мыши. Credit: PNAS, 2025. DOI:  10.1073/pnas.2508540122

Авторы нового исследования измеряли концентрации SAICAr и S-Ado в семи органах мышей с «человеческими» аминокислотами в положениях 428 и 429 ADS. В мозге и печени концентрации выросли почти в два раза, причем у самок больше, чем у самцов. Кроме того, в этих органах был снижен уровень экспрессии мРНК гена ADSL.

Затем авторы проверили, повлияет ли человеческий ген на поведение мышей. В эксперименте мыши пили из поилок, в которых вода появлялась только на три часа после звукового сигнала или включения подсветки. Уже на третий день самки с гуманизированным геном в эти три часа посещали поилки намного чаще, чем самки дикого типа. У самцов такого различия не наблюдалось. По-видимому, сниженная активность фермента позволяла самкам быстрее запомнить, что вода скоро закончится, и эффективнее конкурировать за дефицитный ресурс.

Почему преимущество получили именно самки, не вполне ясно, однако в их организме изначально экспрессируется меньше фермента, чем у самцов, и, возможно, поэтому они чувствительнее к снижению его активности. Более доминантными по сравнению с диким типом эти самки не стали, что проверили в отдельной серии экспериментов. Не было существенных различий и в силе мышц или быстроте бега.

Исследователи также провели поиск генетических вариантов в гене ADSL, которые могли бы снижать или повышать его активность, у людей современного типа. Они обнаружили еще одиннадцать изменений последовательности в гене ADSL, которые возникли у современных людей и достигли частот более 80%. Один из вариантов (замена нуклеотида С на А в некодирующей области) снижал экспрессию мРНК гена во многих тканях, но наиболее выраженно — в головном мозге. Не менее 97% людей сегодня имеют как минимум одну копию этого варианта. Статистические анализы с использованием генетических последовательностей неандертальцев, денисовцев, а также современных людей из Африки, Европы и Восточной Азии показали, что у человека современного типа этот вариант и еще три в том же гене подверглись положительному отбору.

В то же время у людей с дефицитом ADSL повышенные уровни SAICAr и S-Ado в спинномозговой жидкости отражают пониженную активность фермента в мозге, а повышенный уровень S-Ado коррелирует с умственной отсталостью. Поэтому авторы проверили, коррелируют ли распространенные генетические варианты, связанные с уровнем S-Ado, также с когнитивными способностями, и обнаружили значительную обратную корреляцию между уровнями S-Ado в спинномозговой жидкости и интеллектом.

«Этот фермент [ADSL] прошел два отдельных этапа отбора, которые снизили его активность: сначала за счет изменения стабильности белка, а затем за счет снижения его экспрессии. Очевидно, эволюционное давление направлено на снижение активности фермента до уровня, достаточного для достижения эффектов, которые мы наблюдали у мышей, при этом сохраняя его активность достаточной для предотвращения нарушений, вызванных дефицитом ADSL», — говорит соавтор исследования, доктор Син-Ю Ли Окинавского института наук и технологий.

Механизм, посредством которого изменения активности ADSL влияют на поведение, пока непонятен.

Эффекты различных генетических вариантов, специфичных для человека, и ранее проверяли на трансгенных мышах и (или) человеческих клетках и органоидах в культуре. Для более полного моделирования фенотипов человека, вероятно, потребуется одновременно внести несколько изменений, затрагивающих один или несколько генных продуктов. 

Сванте Паабо, директор Института эволюционной антропологии Макса Планка и руководитель Отделения эволюционной геномики человека в Окинавском институте наук и технологий: «Есть небольшое количество ферментов, которые подверглись эволюционным изменениям у предков современных людей. ADSL — один из них. Мы начинаем понимать последствия некоторых из этих изменений и таким образом вместе разгадывать загадку о том, как изменился наш метаболизм за последние полмиллиона лет нашей эволюции. Следующим шагом станет изучение эффектов, которые могут оказывать сочетания этих изменений».

У неандертальцев могло быть меньше нейронов в неокортексе, чем у людей современного типа

Ключевая мутация отличает наш мозг от мозга неандертальцев и денисовцев