Чувствительность к вирусам при синдроме Дауна связана с генами иммунного ответа на хромосоме 21

Синдром Дауна поражает несколько систем органов, вызывая смешанную клиническую картину, которая включает умственную отсталость, задержку развития, врожденные пороки сердца и желудочно-кишечного тракта, а также болезнь Альцгеймера в пожилом возрасте. В последнее время стало ясно, что к этой картине нужно добавить атипичные противовирусные ответы. С одной стороны, эпидемиологические данные говорят о том, что люди с синдромом Дауна реже страдают от вирусных инфекций. С другой стороны, среди тех из них, кто все-таки заразился вирусом гриппа А, респираторно-синцитиальным вирусом, коронавирусом SARS-CoV-2, задокументированы повышенные показатели госпитализации. Вероятную причину обнаружили сотрудники Медицинской школы Икана в Маунт-Синай

«Обычно слишком сильное воспаление означает аутоиммунное заболевание, а подавление иммунитета — восприимчивость к инфекциям», — говорит руководитель исследования Душан Богунович. — Что необычно, так это то, что люди с синдромом Дауна одновременно склонны к воспалению и подавлению иммунитета, своего рода парадокс. Теперь мы выяснили, как это возможно». Причиной оказались дополнительные копии генов, кодирующих субъединицы рецептора интерферона типа I (IFN-I), — IFNAR1 и IFNAR2, расположенные на хромосоме 21. Как известно, синдром Дауна обычно вызывается утроением этой хромосомы, а IFN-I играет ключевую роль в противовирусном иммунном ответе.

Авторы исследования сравнили картины экспрессии генов в культурах фибробластов, полученных от людей с синдромом Дауна и без него. Дополнительные копии генов субъединиц рецептора на третьей хромосоме 21 вызывали в фибробластах повышенную экспрессию IFNAR1 и IFNAR2 и гиперчувствительность к IFN-I. Однако хромосома 21 содержит сотни генов. Чтобы подтвердить, что причина именно в генах рецептора, авторы трансдуцировали фибробласты с нормальным хромосомным набором генной конструкцией, которая позволяла вызывать повышенную экспрессию IFNAR2. Этого оказалось достаточно для повышенной чувствительности к IFN-I.

Но затем гиперактивный сигнальный каскад IFN-I запускает отрицательную обратную связь через белок USP18 — мощный негативный регулятор рецептор IFNAR. Это сложный процесс, который зависит и от уровня экспрессии рецепторов, и от первоначальной дозы интерферона, но в итоге он подавляет дальнейшие ответы на IFN-I и, следовательно, противовирусные реакции.

Полученные данные авторы проверили на лимфоцитах крови, взятой у лиц с синдромом Дауна и здоровых контролей. Тут картина была сложнее: лимфоциты людей с синдромом Дауна демонстрировали постоянный «фоновый» ответ на IFN-I, и, вероятно, поэтому гиперреакции на него наблюдать не удалось — в них уже происходило подавление каскада.

Полученные результаты объясняют, почему при синдроме Дауна чрезмерно сильную реакцию на IFN-I сменяет ее угнетение, и почему, следовательно, люди с этим синдромом болеют вирусными инфекциями редко, но тяжело.

«Нам предстоит еще многое сделать, чтобы полностью понять сложности иммунной системы при синдроме Дауна, — говорит первый автор работы Луиза Малле из Медицинской школы Икана в Маунт-Синай. — Мы здесь частично объяснили восприимчивость к тяжелым вирусным заболеваниям, но это только верхушка айсберга».

Гонадолиберин восстановил когнитивную функцию у людей с синдромом Дауна