Для болезни Аддисона показана связь с геном AIRE

При аутоиммунной болезни Аддисона (АБА) иммунная система организма атакует кору надпочечников. Это редкое заболевание, поражающее от пяти человек на миллион в Японии до более 200 человек на миллион в странах Северной Европы. Болезнь имеет наследственную природу, но из-за относительной редкости ее генетические причины плохо изучены. Ученые из Швеции и Норвегии провели полногеномный поиск ассоциаций (GWAS), чтобы найти связанные с АБА гены. Они использовали материалы из двух крупнейших биобанков по АБА. Секвенировали 1223 образцов от пациентов и 4097 образцов от здоровых контролей.

Обработка результатов секвенирования позволила выделить 9 локусов, связанных с риском развития БА. Эти локусы находились в регионе HLA и в генах PTPN22, CTLA4, LPP, BACH2, SH2B3, SIGLEC5, UBASH3A и AIRE. Связь PTPN22, CTLA4, HLA, AIRE и BACH2 с АБА уже была показана ранее.

Ученых особенно заинтересовали два варианта в гене аутоиммунного регулятора (autoimmune regulator, AIRE). Продукт гена AIRE — фактор транскрипции, который отвечает за устранение Т-клеток, реагирующих на нормальные белки организма, то есть за толерантность иммунной системы к собственным белкам. Мутации в AIRE вызывают аутоиммунный полиэндокринный синдром 1 типа, важный компонент которого — АБА (недостаточность надпочечников).

Исследователи обнаружили два важных SNP в этом гене, rs74203920 и rs2075876, не находящихся в неравновесном сцеплении друг с другом. Аллель риска rs74203920-T (p.R471C) намного чаще встречался у людей с АБА, чем у контролей, и влиял на связывание ионов цинка в «цинковых пальцах» домена PHD2 белка.

Ученые проанализировали регион HLA, но неравновесное сцепление и генетическая гетерогенность затрудняли нахождение аллелей, связанных с АБА. Среди обнаруженных аллелей риска были, например, HLA-DQB1*02:01 и HLA-DQB1*03:02.

Локусы, найденные в генах PTPN22, CTLA4 и BACH2, давно известны в качестве драйверов аутоиммунных заболеваний. Были также выявлены и новые локусы, в интроне гена LPP и в генах SH2B3, SIGLEC5 и UBASH3A. Ученые рассмотрели связь найденных локусов с результатами полногеномных поисков ассоциаций для других аутоиммунных заболеваний. Локусы в генах UBASH3A и SH2B3 были связаны с диабетом 1 типа и целиакией, в гене LPP — с аутоиммунной болезнью щитовидной железы и витилиго. Все эти гены ассоциированы с регуляцией функционирования иммунных клеток.

Это исследование генетических причин АБА — самое крупное в мире на настоящий момент. Обнаруженная связь гена AIRE с АБА была наиболее специфичной.