Донорские стволовые клетки с отредактированным геномом устойчивы к цитотоксичной терапии

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) остается стандартом лечения пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), для которых одна только химиотерапия может оказаться неэффективной. Однако у большинства пациентов после аллотрансплантации ГСК возникают рецидивы, и долгосрочная выживаемость остается низкой, а поддерживающая терапия может быть токсичной для трансплантированных клеток.  Для поддерживающей терапии используются препараты, нацеленные на CD33, такие как гемтузумаб озогамицин. Поэтому один из подходов к защите донорских ГСК от цитотоксичности — это делеция CD33 с помощью генного редактирования. Компания Vor Biopharma разработала препарат тремтелектоген эмпогедитемцел (трем-цел) — ГСК, отредактированные с помощью CRISPR–Cas9 и лишенные CD33. В Nature Medicine опубликованы результаты многоцентрового клинического исследования фазы 1/2, в котором 30 взрослых пациентов с ОМЛ с высоким риском рецидива получили терапию трем-целом.

В первоначальный скрининг набрали 59 пациентов, для 32 из них нашлись полностью HLA-совместимые доноры. Два пациента несли однонуклеотидный полиморфизм в гене CD33, из-за которого у них отсутствовал эпитоп связывания таргетного препарата. По итогам скрининга в КИ отобрали 30 человек, которые получили трем-цел.

Первичной конечной точки — приживлению нейтрофилов к 28-му дню после инфузии трем-цела — достигли все 30 пациентов, медианное время приживления составило 10 дней. У 29 участников восстановились нормальные уровни тромбоцитов, еще у одного были выявлены антитела к ним, и ему назначили лечение в связи с предполагаемой иммуноопосредованной тромбоцитопенией.

На следующем этапе пациенты получали гемтузумаб озогамицин; его вводили один раз в 28-дневный цикл. До этого этапа дошли 20 человек. Их разделили на три группы, которые получали препарат в дозировке 0,5 мг/м² поверхности тела, 1 мг/м² или 2 мг/м².

В этой группе оценивали вторичные конечные точки — безопасность поддерживающей терапии гемтузумабом озогамицином после трансплантации трем-цела. У шести пациентов развилась острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) 2–4 степени; у двух — острая РТПХ 3–4 степени; и у двух пациентов зарегистрирована хроническая РТПХ. Эти показатели сопоставимы с частотой РТПХ, которая наблюдается при стандартной аллотрансплантации ГСК. 

Вскоре после начала первого цикла в периферической крови повышалась доля CD33^–-клеток, в последующих циклах она оставалась ближе к 100%. У трех пациентов обогащение крови и костного мозга CD33^–-клетками подтвердилось через 1,5–3 месяца после последнего цикла (с момента трансплантации ГСК прошло 12 месяцев. 

Нежелательные явления 3 степени тяжести и выше наблюдались у 27 пациентов, наиболее распространенными были анемия (12 участников), тромбоцитопения (10 участников), фебрильная нейтропения (10 участников) и стоматит (8 участников), а также гипокалиемия, нейтропения и снижение количества тромбоцитов. Серьезные нежелательные явления, связанные с применением трем-цела, были зарегистрированы у 16 пациентов, у девяти из них они имели степень тяжести 3 или выше. 

Было зарегистрировано три случая смерти, связанной с трансплантацией, все после сотого дня КИ. Медиана наблюдения за выжившими пациентами составила 7,9 месяцев, а медиана безрецидивной выживаемости у всех 30 человек, получивших трем-цел, — 14,1 месяца. Всего рецидив возник у шести пациентов (у трех на терапии гемтузумабом озогамицином), во всех случаях рецидив был вызван CD33⁺ клетками, выявленными методом проточной цитометрии. 

КИ было досрочно прекращено по финансовым причинам, и полноценно завершить удалось только фазу 1. В ее рамках исследователи подтвердили, что трем-цел безопасно и надежно приживается у пациентов с ОМЛ, а также совместим с поддерживающей терапией гемтузумабом озогамицином. 

Белок, который спасает клетки острого миелоидного лейкоза от Т-лимфоцитов, может стать мишенью для иммунотерапии