Формирование синапсов между опухолевыми клетками и нейронами ускоряет рост мелкоклеточного рака легкого

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — одна из самых агрессивных форм рака, характеризующаяся быстрым ростом, ранними появлением метастазов и крайне неблагоприятным прогнозом для пациентов. Несмотря на прогресс в понимании молекулярных механизмов формирования других злокачественных новообразований, биология МРЛ до сих пор остается плохо изученной. В последние годы стало ясно, что некоторые опухоли могут напрямую взаимодействовать с нервной системой через образование функциональных синапсов, как это наблюдается, например, в глиомах. Однако неизвестно, способны ли клетки опухолей, развивающихся за пределами нервной системы, также образовывать синапсы с нейронами и использовать их для ускорения собственного роста. Ученые из Германии и коллабораторы исследовали роль синаптических контактов между нейронами и клетками МРЛ.

Авторы провели скрининг методом вставочного мутагенеза (insertional mutagenesis) в мышиной модели МРЛ для поиска генов, важных для его развития. Они выявили не только гены с известной ролью в формировании МРЛ, но и гены, ассоциированные с формированием синапсов (Nrxn1, Nlgn1, Dcc и Reln). Тогда авторы заново проанализировали результаты секвенирования 456 образцов МРЛ человека (клеточных линий, первичных опухолей и метастазов) и выявили мутации в генах NRXN1, NLGN1, DCC и RELN. Гены, выявленные с помощью мутагенеза и анализа человеческих образцов, были ассоциированы с такими терминами Gene Ontology, как «синаптическая мембрана», «глутаматергический синапс», «активность рецептора глутамата», «ГАМКергический синапс» и «транссинаптическая передача сигналов». Анализ транскриптомов опухолей подтвердил полученные данные.

Это позволило предположить, что клетки МРЛ действительно могут устанавливать прямой контакт с нейронами. С помощью иммуногистохимии и электронной микроскопии исследователи обнаружили структуры, напоминающие синапсы, при этом пресинаптические и постсинаптические маркеры локализовались вблизи опухолевых клеток. Для проверки функциональности контактов были проведены электрофизиологические и оптогенетические эксперименты, которые показали, что клетки МРЛ способны принимать сигналы от нейронов через NMDA- и GABA_A-рецепторы, формируя функциональные синапсы с глутаматергическими и ГАМКергическими нейронами.

Дальнейшие опыты показали, что при совместном культивировании с вагальными сенсорными нейронами или кортикальными нейронами опухолевые клетки начинали делиться значительно быстрее. Таким образом, нейроны не только устанавливают контакт с опухолью, но и стимулируют ее рост. Чтобы проверить, может ли этот механизм быть мишенью для терапии, авторы фармакологически заблокировали глутаматную передачу сигнала в автохтонной мышиной модели МРЛ. Ингибирование синаптической передачи приводило к уменьшению размеров опухолей и увеличению выживаемости животных, что указывает на функциональное значение этих взаимодействий.

Таким образом, клетки мелкоклеточного рака легкого формируют функциональные синапсы с нейронами и используют их для ускорения собственного роста. Этот процесс сопровождается активацией ключевых рецепторов нейротрансмиссии, а его блокировка дает ощутимый терапевтический эффект в модельных системах. Авторы предположили, что вмешательство в связи нейронов и опухолей может стать эффективным способом замедлить развитие одной из самых смертоносных форм рака легкого.

Ноцицептивные нейроны стимулируют рост и метастазирование опухолей желудка