Гемопоэтические стволовые клетки активируются после химиотерапии благодаря транскриптам с мобильных элементов

Химиотерапия наносит существенный урон не только раковым клеткам, но и здоровым тканям. Международная группа ученых показала, что после химеотерапии гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) выходят из состояния покоя для восполнения клеток костного мозга. Этот процесс начинается с активации транскрипции мобильных элементов. Полученные транскрипты взаимодействуют с рецептором врожденного иммунитета MDA5, в результате чего запускаются воспалительные процессы и пролиферация ГСК.

Авторы исследования работали с ГСК мышей линии C57Bl/6J. Анализ результатов секвенирования РНК показал, что воздействие химиотерапевтических агентов приводит к запуску экспрессии генов, ассоциированных с воспалением. Кроме того, под действием химиотерапии в ГСК происходит ремоделирование хроматина. После этого начинается активная транскрипция мобильных элементов, таких как LINE1, ERV1 и ERVK.

Ученые показали, что MDA5 может связываться с транскриптами мобильных элементов SINE, LINE и LTR, некоторыми ДНК-транспозонами, а также с митохондриальными РНК. За счет взаимодействия MDA5 с РНК, считанной с мобильных элементов, в ГСК запускается экспрессия генов, связанных с воспалением. Оверэкспрессия некоторых мобильных элементов также выводила ГСК из состояния покоя.

ГСК, лишенные обеих копий гена Mda5, не могут выйти из состояния покоя после химеотерапии несмотря на то, что транскрипция мобильных элементов в них все же активируется. Мыши с нокаутом Mda5 быстрее умирали под действием химиотерапевтических агентов. Вероятно, они не могли вовремя восстановить кроветворную систему. С другой стороны, ГСК без гена Mda5 производили больше колониеобразующих единиц.

Авторы исследования показали, что для активации ГСК одного связывания MDA5 c РНК мобильных элементов недостаточно. Важную роль в этом процессе играют белки MAVS, TBK1 и STING. Ингибирование этих белков предотвращало активацию ГСК.