Генетическое заболевание защищает человека от туберкулеза

Болезнь Гоше — рецессивное наследственное заболевание, при котором липиды глюкозилцерамид и глюкозилсфингозин накапливаются в лизосомах макрофагов. В общей популяции болезнь встречается достаточно редко — у одного ребенка из 40–60 тысяч, однако у ашкеназских евреев заболевает один ребенок из 800. В большинстве случаев болезнь протекает с умеренными симптомами, включающими увеличенные селезенку и печень, а также анемию. В результате две трети носителей двух копий самого распространенного генетического варианта даже не подозревают, что являются носителями.

Среди ученых существуют две теории, почему ашкеназские евреи более подвержены болезни Гоше. Одни говорят, что виноват эффект основателя, другие — что дело в селекции, и варианты, ассоциированные с болезнью, дают носителям некое преимущество, например, снижая чувствительность к туберкулезу. Однако доказательств последней теории не было до появления нового исследования ученых из Великобритании и Нидерландов.

Сначала авторы смоделировали болезнь Гоше на рыбках данио, внеся в ген gba1 новый стоп-кодон. У мутантных рыбок gba1^{sa1621/sa1621} были увеличенные и округленные макрофаги с увеличенными лизосомами, содержащими клеточный мусор. Наблюдаемый фенотип повторял фенотип людей с болезнью Гоше. Макрофаги также двигались медленнее обычного. Гомозиготы по мутантному варианту достигали взрослого возраста, но были меньше размером, чем рыбки дикого типа, и имели изогнутые спинки. В какой-то момент они начинали крутиться на месте, что говорит о том, что болезнь затронула нервную систему — еще одна характеристика тяжелого протекания болезни Гоше у человека. Рыбки дикого типа и гетерозиготы не демонстрировали ненормальный фенотип.

После этого рыбок заражали Mycobacterium marinum, близким родственником возбудителя туберкулеза человека M. tuberculosis. Из-за медленного движения макрофагов можно было бы ожидать, что мутантные рыбки будут более чувствительными к болезни, но они оказались более резистентными, чем их сородичи дикого типа. Так, через три дня после заражения у них было меньше микобактерий. Опыты с другими мутациями подтвердили полученные результаты.

Авторы предположили, что резистентность должна проявляться на ранних стадиях заболевания и что мутантные макрофаги сдерживают рост микобактерий, снижая бактериальную нагрузку. Заместительная терапия болезни Гоше убирала резистентность, что говорит о том, что дело действительно в макрофагах.

После этого исследователи подтвердили, что мутантные макрофаги лучше убивают микобактерии. Гетерозиготные рыбки действительно лучше избавлялись от инфекции. Авторы показали, что дело в том, что накопленный в макрофагах глюкозилсфингозин уничтожает M. marinum. Сфингозины убивают грамположительные и грамотрицательные бактерии in vitro. Считается, что положительно заряженные группы сфингозинов взаимодействуют с отрицательно заряженными группами бактериальных мембран, что приводит к снижению их текучести, вызывает их протекание и нарушает целостность. Глюкозилсфингозин наносил микобактериям схожие повреждения. Его присутствие в лизосомах также было необходимым и достаточным условием резистентности рыбок.

Более ранняя теория гласила о том, что резистентностью к туберкулезу обладают гетерозиготные носители мутантных аллелей. Но если дело в глюкозилсфингозине, то он накапливается только в гомозиготах. Возникает вопрос, как один патогенный фенотип может быть предпочтительнее другого. Авторы нового исследования предполагают, что люди — гомозиготные носители самого часто встречающегося аллеля N370S — имеют умеренную форму заболевания с более поздним началом. От половины до двух третей носителей не имеют симптомов и обладают нормальной фертильностью.

Исследователи дополнительно показали, что глюкозилсфингозин накапливается в макрофагах в достаточных концентрациях, чтобы убить M. tuberculosis. А человеческая N370S GBA РНК не убирала резистентность рыбок к микобактрии. То есть у рыбок данио человеческий N370S GBA аллель имеет тот же эффект, что и мутация, ассоциированная с тяжелом протеканием болезни. Все это поддерживает теорию о том, что болезнь Гоше ассоциирована с резистентностью к туберкулезу, причем устойчивостью обладают только гомозиготы. Авторы говорят также о возможной терапии туберкулеза, имитирующей болезнь Гоше, но без таких серьезных побочных эффектов.

Древняя ДНК прояснила историю средневековых евреев