Генная терапия замедлила течение болезни Гентингтона на 75% в КИ фазы 1/2

Болезнь Гентингтона — аутосомно-доминантное нейродегенеративное расстройство, вызванное экспансией CAG-повторов в первом экзоне гена HTT, кодирующего белок гентингтин; оно уничтожает клетки мозга человека, что приводит к деменции, параличу и, в конечном итоге, смерти. До сих пор заболевание считалось неизлечимым. Однако ведется разработка генной терапии, которая могла бы замедлить течение болезни или остановить ее развитие. В 2021 году мы писали о том, что один из таких препаратов испытали на карликовых свиньях. На днях стали известны результаты клинического испытания фазы 1/2 этого препарата (AMT-130) от компании uniQure. Полные сведения пока не опубликованы.

AMT-130 состоит из двух компонентов: вектора и гена, кодирующего микроРНК. Вектором служит модифицированный аденоассоциированный вирус, не вызывающий заболевание. В свою очередь, микроРНК распознает, связывает и неселективно снижает уровень белка гентингтина человека. «Неселективное снижение» означает снижение выработки как мутантного гентингтина, вызывающего заболевание, так и нормального белка. Чтобы избежать побочных реакций, вектор вводится очень медленно через микрокатетер в два участка мозга. Эта сложная процедура занимает от 12 до 20 часов. Плюс в том, что процедуру проводят однократно.

Всего препарат получили 29 пациентов (17 человек в группе высокой дозы, 12 в группе низкой дозы) из Великобритании и США, по 12 пациентов в каждой группе достигли 36-месячного периода наблюдения. Результаты для каждой группы сравнивались с внешним контролем (940 человек для высокой дозы, 626 — для низкой).

Исследование достигло первичной конечной точки: высокие дозы AMT-130 продемонстрировали статистически значимое замедление прогрессирования заболевания на 75% по composite Unified Huntington’s Disease Rating Scale (cUHDRS). У пациентов, получавших лечение, среднее изменение cUHDRS от исходного уровня составило -0,38 по сравнению с изменением на -1,52 у пациентов из группы внешнего контроля.

Вторичная конечная точка также была достигнута, препарат замедлял прогрессирование заболевания, измеренного по Total Functional Capacity (TFC), на 60%. У пациентов, получавших лечение, среднее изменение TFC от исходного уровня составило -0,36 по сравнению с изменением на -0,88 у пациентов из группы внешнего контроля.

Благоприятные тенденции были продемонстрированы при измерении двигательной и когнитивной функций, включая тест символьно-цифровых модальностей (SDMT), тест Струпа на чтение слов (SWRT) и общую двигательную оценку (TMS). Прогрессирование заболевания замедлилось на 88% по данным SDMT (p=0,057) на 113% по данным SWRT (p=0,0021), на 59% по данным TMS (p=0,1741).

Среднее снижение уровня легких нейрофиламентов спинномозговой жидкости (CSF NfL) по сравнению с исходным уровнем составило -8,2%. CSF NfL — хорошо изученный биомаркер нейродегенерации. Ранее было показано, что повышение уровня CSF NfL связано с большей клинической тяжестью болезни Гентингтона.

Препарат AMT-130 в целом переносился хорошо, профиль безопасности был контролируемым при обеих дозировках. По состоянию на 30 июня 2025 года, с декабря 2022 года новых серьезных нежелательных явлений, связанных с препаратом, не наблюдалось. Наиболее частые нежелательные явления были связаны с процедурой введения препарата, и все они были устранены.

В следующем году компания UniQure обратится в FDA с просьбой одобрить генную терапию для лечения болезни Гентингтона. По словам исследователей, благодаря лечению люди смогут работать и жить самостоятельно гораздо дольше, а впечатляющий эффект терапии повышает вероятность того, что она может предотвратить появление симптомов, если ее начать на более ранней стадии.

Генная терапия болезни Гентингтона снижает концентрацию мутантного гентингтина в мозге свиней