Генный вариант APOE3ch защищает от болезни Альцгеймера

Группа под руководством исследователей из Гарвардской медицинской школы опубликовала статью в журнале Nature Medicine, где описала уникальный клинический случай — женщину 73 лет с вариантом E280A гена PSEN1 и высоким уровнем бета-амилоида в мозге, у которой при этом не было сБА или ранней деменции. Авторы работы изучали семьи пациентов с генным вариантом E280A — у таких пациентов первые признаки cБА возникают довольно рано, в районе 44 лет, а деменция развивается уже примерно к 49 годам. Тем не менее у этой женщины не было деменции, и до семидесятилетнего возраста не наблюдалось даже незначительных ухудшений когнитивных способностей, несмотря на наличие двух аллелей генного варианта E280A PSEN1.

Ученые провели экзомное секвенирование ДНК из периферической крови этой женщины и обнаружили известный вариант R136S гена APOE; его называют также «вариант Крайстчёрч», или APOEch — от названия города в Новой Зеландии, где он был впервые обнаружен. Предыдущие исследования показали, что мутация Крайстчерч ухудшает способность APOE связывать и удалять жиры, что повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Присутствие APOEch подтвердили секвенированием по Сэнгеру. Женщина была гомозиготна по этому варианту, его присутствие в гетерозиготной форме обнаружили и у некоторых ее родственников.

При БА происходит аномальное накопление бета-амилоидных бляшек и агрегатов тау-белка в мозге. Роль бета-амилоидoв и тау-белка в патогенезе деменции до сих пор окончательно не ясна, но присутствие их агрегатов весьма показательно. Позитронно-эмиссионная томография показала, что у этой женщины уровень бета-амилоида в клетках мозга высок, но уровень тау-белка и общие признаки нейродегенерации понижены даже по сравнению со здоровыми людьми того же возраста.

Следующим шагом была проверка in vitro, влияет ли генный вариант APOEch на агрегацию бета-амилоида. Оказалось, что этот вариант ухудшает способность белка APOE взаимодействовать с гепаринсульфатными протеогликанами, покрывающими поверхность клеток (пока неясно, как это связано с болезнью Альцгеймера); кроме того, агрегация бета-амилоида происходит намного медленнее, нежели в присутствии APOE без R136S .

Не исключено, что это открытие поможет разработать новую терапию деменции и болезни Альцгеймера, медикаментозную, либо в форме генной терапии.