Глия людей с рассеянным склерозом имеет особый фенотип

Рассеянный склероз (РС) — хроническое воспалительное и нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы. Собственная иммунная система организма атакует защитную миелиновую оболочку, окружающую нервы, что приходит к нарастанию симптомов. Однако терапия, направленная против T- и B-клеток, сначала восстанавливает повреждения, но не может полностью предотвратить нейродегенеративные процессы. Предположительно, существуют механизмы, не зависящие от периферического иммунитета, но неясно, какие.

Анализ транскриптома единичных клеток посмертных образцов мозга показал, что при РС изменяется глия: астроциты и олигодендроциты. Роль глии подтвердили также GWAS и анализ эпигенома. В новой работе исследователи из США использовали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (иПСК) и анализ транскриптома единичных клеток, чтобы выявить связанный с РС фенотип глии в отсутствие воспалительных стимулов или взаимодействия с периферической иммунной системой.

Авторы получили 17 линий иПСК от людей с РС и пять линий иПСК от здоровых контролей. иПСК дифференцировали в культуры, обогащенные астроцитами и олигодендроцитами (от клеток-предшественников до зрелых олигодердроцитов). В 16 линиях исследователи охарактеризовали 122 228 клеток с помощью РНК-секвенирования единичных клеток (в среднем по 7 639 клеток на линию). Всего выделили девять кластеров, среди которых наиболее ярко выражены кластеры астроцитов, клеток-предшественников олигодендроцитов, пролиферирующих предшественников, олигодендроцитов, нейронов и клеток, находящихся под действием стресса.

Оказалось, что в культуре клеток, полученной от людей с прогрессирующей болезнью и худшим прогнозом, было меньше олигодендроцитов (6,45% по сравнению с 12,86% у контролей). В культуре присутствовали все подтипы олигодендроцитов, но недавно сформированных и зрелых клеток было меньше, а клеток-предшественников — больше. Судя по всему, причина — в активации ферроптоза олигодендроцитов.

При лечении РС формирование зрелых олигодендроцитов и стимуляция миелирования являются желанной целью. Известно несколько соединений, увеличивающих количество олигодендроцитов. Культуры клеток людей с РС и здоровых контролей обработали кетоконазолом и TASIN-1. Действительно, число олигодендроцитов выросло в культуре людей с РС.

Авторы показали, что олигодендроциты людей с РС экспрессируют больше транскриптов HLA-A, HLA-B и HLA-C. То есть некоторые иммунологические изменения могут быть врожденными и усиливаться под действием иммунных клеток в ходе заболевания.

Появляется все больше свидетельств того, что астроциты участвуют в прогрессии РС. Авторы идентифицировали восемь подтипов астроцитов, при этом кластер 6 почти исключительно состоял из клеток людей с РС. В этом кластере сильнее экспрессировались гены процессирования и презентации антигенов, воспаления и заражения вирусом Эпштейна — Барр. Другой кластер 7, тоже обогащенный связанными с РС астроцитами, был связан с генами воспаления, включая гены сигналинга цитокинов, интерферона и NF-kB. Напротив, РС-астроцитов было меньше в кластере 3, связанном с развитием нейронов и катаболизмом стерола. То есть даже без воспалительного стимула астроциты, связанные с РС, чаще пребывают в состоянии, ассоциированном с воспалением. Эта информация согласуется с ранее полученными при анализе мозга людей с РС данными.

Таким образом, обогащенная глиальными клетками культура, полученная из иПСК людей с РС, — хорошая модель для изучения фенотипа центральной нервной системы при этой болезни. По мнению авторов, глиальные клетки — потенциальная терапевтическая мишень при РС.

Препарат от рассеянного склероза восстанавливает сердце мыши после инфаркта