Гормоны управляют экспрессией генов-«переключателей»

Чаще всего гены экспрессируются в большей или меньшей степени в различных тканях и у разных людей, их уровни экспрессии постепенно изменяются со временем, что можно сравнить с работой диммера. Но у группы генов есть только два состояния — они или полностью включены или полностью выключены, как обычный переключатель. Уровни их экспрессии имеют бимодальное распределение. Такие гены чаще всего рассматривают в контексте моногенных наследственных заболеваний и рака. Однако систематического анализа их распределения у человека не проводилось. Ученые из США, Швеции и Норвегии идентифицировали гены, экспрессирующиеся по принципу переключателя, в 27 тканях 943 человек.

Нарушение регуляции генов с высоким уровнем экспрессии сильнее влияет на здоровье человека. Поэтому авторы сосредоточились на 19 121 гене, который экспрессируется на высоком уровне хотя бы в одной из 27 тканей. Всего исследователи проанализировали 516 267 пар «ген-ткань». Для выявления бимодального распределения уровней экспрессии они использовали статистический тест на унимодальность (dip test). Также они выявили SNV, структурные вариации, делеции, дупликации и проанализировали уровни метилирования CpG-островков, чтобы выявить механизмы «переключения» экспрессии генов.

Авторы идентифицировали 473 гена с бимодальным распределением уровня экспрессии хотя бы в одной ткани, 40 из которых (8,5%) имели бимодальное распределение почти во всех тканях. Например, гены, находящиеся на Y-хромосоме и характерные только для мужчин, имели бимодальное распределение во всех тканях, общих для мужчин и женщин. Также бимодальное распределение объяснялось наличием делеций, дупликаций или SNV, часто затрагивающих регуляторные элементы. Например, делеция на хромосоме 17, встречающаяся в популяции с частотой приблизительно 25%, полностью удаляет гены FAM106A и USP32P2.

Тканеспецифичные паттерны экспрессии критически важны для нормальной работы тканей. Авторы рассмотрели гены, экспрессия которых изменяется по принципу переключателя только в некоторых тканях. Оказалось, что таких генов было больше всего в тканях молочной железы, влагалища, кишечника и почек. Более того, там часть «переключающихся» генов экспрессировалась согласованно. Особенно в тканях молочной железы и кишечника индивида «переключающиеся» гены обычно или были все включены, или все выключены. Во влагалище были выявлены две группы генов с бимодальным распределением уровня экспрессии, которые включались и выключались совместно у каждой женщины. Авторы предположили, что их экспрессией управляют гормоны.

Роль гормонов в работе генов-«переключателей» подтверждает и тот факт, что авторы выявили 163 пары ген-ткань, экспрессия которых зависит от пола человека. Особенно хорошо различия в работе генов между полами было видно в тканях молочной железы. Исследователи оценили влияние и других факторов — индекса массы тела (ИМТ) и возраста. ИМТ значимо не влиял на экспрессию изучаемых генов. Но уровни экспрессии генов CDYL2 и TP53INP2 в матке зависели от возраста.

Метилирование CpG-островков оказалось важным механизмом регуляции тканеспецифичных «переключающихся» генов. Особенно это заметно в молочной железе, где наблюдалась высокая отрицательная корреляция между метилированием и экспрессией.

Гены, ассоциированные с атрофией влагалища в постменопаузе, широко представлены среди генов-«переключателей» влагалища. Атрофия характерна для примерно половины женщин в период после менопаузы. Ее вызывает снижение уровня эстрогена. Гены ALOX12, DSG1, KRT1, SPINK7, CRISP3, SBSN и CRCT1 имеют бимодальное распределение уровня экспрессии во влагалище, но они же часто экспрессируются на низком уровне у женщин с атрофией влагалища.

По мнению авторов, найденные ими закономерности важны не только для понимания регуляции экспрессии генов в целом, но и для определения индивидуальной чувствительности человека к заболеваниям. Кроме того, изучение работы генов-«переключателей» может быть важным для анализа взаимодействия генома и факторов среды.

Высвобождаемые маркеры позволяют отслеживать экспрессию генов головного мозга in vivo