Инактивация тирозинфосфатазы PTP1B в сердце защищает миокард от последствий потребления жиров

Сотрудники MMRI — Масонского медицинского исследовательского института (Ютика, штат Нью-Йорк), выявили перспективную молекулярную мишень для защиты сердца от повреждений, вызванных диетой с высоким содержанием жиров и (или) ожирением. Их статья опубликована в журнале Science Signaling.

Тирозинфосфатаза PTP1B ингибирует инсулиновую сигнализацию (путем дефосфорилирования субстрата рецептора инсулина IRS-1). Количество и активность этого фермента в мозге, мышцах и жировой ткани возрастают при ожирении и (или) диабете. В тканях сердца происходят неблагоприятные изменения метаболизма. В нормальных условиях 70–80% АТФ, необходимого для работы сердца, образуются в результате окисления жирных кислот. Переход на глюкозу в качестве основного источника энергии ассоциирован с развитием стеатоза сердца, митохондриальной дисфункции и кардиомиопатии (состояние, при котором сердечная стенка утолщается и становится более жесткой).

Известно, что мыши с делецией гена PTP1B устойчивы к ожирению и чувствительны к инсулину. Авторы исследования создали мышей с дефицитом PTP1B в кардиомиоцитах (клетках сердечной мышцы), чтобы выяснить, какую роль играет этот фермент в неблагоприятной реакции на богатую жирами диету.

На исходном уровне физиологические и функциональные показатели сердца у опытных и контрольных мышей не отличались. Но когда животные получали богатый жирами корм, мыши с дефицитом PTP1B оказались защищенными от развития гипертрофии сердца (эффект был более выраженным у самок, возможно, из-за повышенного уровня эстрогена), митохондриальной повреждений и дисфункции митохондрий, стеатоза сердца.

Данные метаболомики подтвердили, что инактивация PTP1B в кардиомиоцитах вызывает повышение уровня окисления жирных кислот и липолиза при сниженном метаболизме глюкозы по сравнению с контролем.

PTP1B влияет на различные молекулярные механизмы в клетке, и достаточно сложно определить, какие из них связаны с наблюдаемым эффектом. Чтобы сделать это, авторы провели анализ фосфопротеома (фосфорилированных белков) сердечной мышцы мышей и ряд функциональных исследований. Они установили, что удаление PTP1B активирует сигнальную ось PKM2-AMPK. Инактивация киназы PKM2 подавляет метаболизм глюкозы, связанная с ней активация AMPK способствует окислению жирных кислот и подавлению липогенеза (синтеза жирных кислот из ацетил-КоА, возникающего при метаболизме простых углеводов). В итоге делеция PTP1B не позволяет сердечной ткани перейти с метаболизма жирных кислот на метаболизм глюкозы, тем самым защищая сердце от опасных последствий нездорового питания.

«PTP1B действует как метаболический переключатель, который переводит сердце в режим глюкозозависимости во время стресса, что может ухудшить сердечные исходы, — говорит Янь Сунь, сотрудница лаборатории Марии Контаридис в MMRI и первый автор статьи. — Отключение этого переключателя позволяет сердцу оставаться метаболически гибким и устойчивым».

Распространенность ожирения в мире продолжает расти (так, по данным Всемирной организации здравоохранения, к 2030 году 50% американцев будут соответствовать существующим критериям этого состояния). Важной задачей становится поиск потенциальных терапевтических мишеней для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у людей с ожирением и нарушениями обмена веществ, вызванными потреблением жиров. Авторы статьи надеются, что их работа станет основой для будущих клинических исследований. Кроме того, известны однонуклеотидные полиморфизмы в гене PTP1B, ассоциированные с ранним развитием диабета или резистентности к инсулину. Анализ этих генетических вариантов может стать еще одним важным направлением исследований.

Новый полигенный индекс риска точнее предсказывает развитие ожирения