Ингаляционная иммунотерапия подавляет рост опухолей легких и стимулирует созревание дендритных клеток

Ученые из Харбинского медицинского университета (Китай) разработали новый метод иммунотерапии рака легких с использованием наноэмульсии, которую доставляют непосредственно в легкие ингаляционным путем. Такая терапия эффективно уничтожает как первичные, так и метастатические опухоли. Она блокирует активность белка LAG-3, что позволяет иммунной системе лучше распознавать и атаковать опухолевые клетки, обеспечивая продолжительный противоопухолевый иммунитет.

Иммунотерапия ингибиторами PD-1/PD-L1 показывает хорошие результаты при лечении некоторых типов рака, но при раке легких она зачастую неэффективна из-за недостаточной иммунной активации. LAG-3, супрессор активированных Т-клеток, считается перспективной мишенью для иммунотерапии. Авторы разработали наноэмульсию PFCE-C25, в которой циклический пептид C25 помещен в биосовместимую оболочку. C25 обладающие сродством к человеческому и мышиному белку LAG-3. Препарат блокирует ключевой сайт связывания главного комплекса гистосовместимости II класса (MHC-II), ингибируя сигнальный путь LAG-3 в иммунных клетках опухолевого микроокружения и дренирующих опухоль лимфатических узлах (TDLN).

Для проверки способности PFCE-C25 вызывать иммунный ответ ученые использовали образцы человеческих TDLN (hTDLN) и мононуклеарные клетки периферической крови человека (hPBMC). Наноэмульсия способствовала активации и пролиферации CD8+ и CD4+ IFN-γ+ Т-клеток, а также активировала дендритные клетки, что подтверждает ее способность вызывать сильный иммунный ответ. Исследователи также показали, что низкая доза PFCE-C25 усиливала созревание дендритных клеток как через 2 часа, так и через 6 дней, демонстрируя длительное стимулирующее действие.

Авторы показали, что однократное введение низкой дозы ингаляционного препарата PFCE-C25 подавляло рост опухоли, увеличивало продолжительность жизни мышей и изменяло иммуносупрессивную микросреду опухоли. Эти изменения включали рост количества CD8+ и CD4+ Т-клеток в опухоли, селезенке и TDLN, снижение числа Treg-клеток в опухоли, а также повышение уровня провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-12, TNF-α и IFN-γ) в легких.

В модели ортотопического рака легких PFCE-C25 также подавляла рост опухоли, стимулировала инфильтрацию CD8+ T-клеток и снижала число Treg-клеток. При истощении T-клеток с помощью антител к CD4 и CD8a опухоль росла быстрее, что подтвердило роль Т-клеточного иммунного ответа в эффективности терапии.

Ученые использовали модель с двумя опухолями у мышей (ортотопическая опухоль легкого и подкожная опухоль), чтобы оценить, может ли терапия PFCE-C25 вызвать системный иммунный ответ и подавить рост отдаленных опухолей. Результаты показали, что ингаляционное введение PFCE-C25 приводило к полной регрессии подкожных опухолей, что свидетельствует о мощном системном противоопухолевом ответе.

Также было установлено, что после лечения PFCE-C25 мыши, перенесшие полную регрессию опухоли, продемонстрировали 100% отторжение опухоли при повторном введении клеток, что подтверждает формирование долговременной иммунной памяти. Исследователи использовали мышей с гуманизированной иммунной системой. В этой модели терапия PFCE-C25 подавляла рост опухоли и стимулировала инфильтрацию CD8+ Т-клеток, что подтверждает эффективность препарата в контексте человеческой иммунной системы.

Ингаляционное введение PFCE-C25 представляет собой перспективный подход к иммунотерапии рака легких. Исследования показали, что однократное введение низкой дозы препарата позволяет достигнуть TDLN, активирует мощный противоопухолевый иммунный ответ и подавляет рост как первичной опухоли, так и метастатазов. Основной механизм действия включает стимуляцию созревания и активацию дендритных клеток, что способствует увеличению пролиферации Т-клеток и высвобождению цитокинов, а также формированию долговременной иммунной памяти. PFCE-C25 не вызывает выраженной цитотоксичности и обладает хорошей биосовместимостью. Исследователи считают, что эта платформа может улучшить эффективность иммунотерапии рака легких. Однако важно помнить, что для подтверждения эффективности и безопасности этого метода у людей необходимы дальнейшие клинические исследования.

Усовершенствованные липидные наночастицы доставляют мРНК в клетки легких