Ингибирование дедифференцировки клеток эпителия альвеол защищает от фиброза легких

Легочный фиброз — это патологический процесс замещения нормальной легочной ткани рубцовой, который приводит к потере эластичности легких и нарушению их функции. Ранее было показано, что развитие легочного фиброза связано с нарушением процесса восстановления эластичных тканей. Для восстановления эпителиальных тканей после повреждения клетки-предшественники должны дифференцироваться в новые зрелые клетки эпителия. Клетки-предшественники могут или присутствовать в тканях, или появляться в ходе дедифференцировки с последующей редифференцировкой. Этот процесс называется пластичностью.

При повреждении эпителия альвеол альвеолярные клетки типа 2 (AT2) превращаются в связанные с повреждением транзиторные клетки-предшественники (DATP, damage-associated transient progenitors), которые могут дифференцироваться в альвеолярные клетки типа 1 (AT1), которые составляют большую часть площади поверхности газообмена легких. Ранее было показано, что DATP накапливаются при тяжелых повреждениях и фиброзных заболеваниях легких. Было высказано предположение, что неспособность клеток выйти из переходного состояния провоцирует развитие фиброза. Действительно, на экспериментальной модели фиброза легких клетки DATP экспрессировали воспалительные хемокины и интегрин αvβ6, который запускает активирующий фибробласты каскад TGF-β. Исследователи из США связали IRE1α — трансмембранный белок эндоплазматического ретикулума (ЭР), который обнаруживает неправильно свернутые белки в просвете ЭР и состоит из киназного и РНКазного доменов, — с патологической пластичностью AT2-клеток, ведущей к фиброзу легких. Ранее было показано, что ингибирование IRE1α защищает легкие животных от фиброза.

Ученые секвенировали РНК единичных клеток легочного эпителия мышей в нормальных условиях и после воздействия на них блеомицином. Секвенировав более чем 80 тыс. отсортированных эпителиальных клеток, авторы обнаружили, что в поврежденных блеомицином образцах появились новые кластеры клеток, отсутствующие в контроле, которые были охарактеризованы как фиброзные DATP. Они экспрессировали множество генов, регулируемых IRE1α. Сравнив результаты этого анализа с данными по секвенированию РНК единичных клеток эпителия человека при идиопатическом фиброзе легких, ученые обнаружили корреляцию высокого уровня экспрессии IRE1α со значительным повреждением клеток. В ходе дальнейших исследований было показано, что IRE1α-активные фиброзные очаги встречаются во многих моделях фиброза легких, но не в нормальных клетках.

При активации киназы IRE1α ее РНКаза вызывает изменения экспрессии генов, способствуя неканоническому сплайсингу и трансляции мРНК, кодирующей фактор транскрипции Xbp1, или расщепляя микро- и матричную РНК, что приводит к их деградации в процессе, называемом регулируемым IRE1α-зависимым распадом (RIDD). Эти два процесса катализируются различными конформациями и состояниями олигомеризации доменов киназы/РНКазы IRE1α. Ученые разделили эти процессы в клеточных моделях легочного фиброза, влияя только на RIDD-путь, и показали, что он является ключевым в переходе от AT2 к DATP.

Предположив, что фармакологическое блокирование функции RIDD белка IRE1α может защитить мышей от фиброза, исследователи в эксперименте in vivo применили селективный ингибитор RIDD — PAIR2. В результате он предотвратил блеомицин-индуцированный фиброз легких у мышиной модели, влияя только на RIDD-путь.

Ученые предположили также, что RIDD обеспечивает дифференцировку AT2 в DATP за счет деградации мРНК Fgfr2. Этот ген кодирует рецептор, который принимает сигналы от нескольких лигандов, способствуя спецификации, поддержанию и самообновлению AT2; его потеря после повреждения активирует дифференцировку AT2 в клетки AT1. Таким образом была показана связь IRE1α с приобретенной пластичностью альвеолярных клеток, ассоциированной с развитием фиброза.

Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что фармакологическое ингибирование RIDD можно использовать для лечения фиброза легких и других заболеваний, связанных с аберрантной пластичностью эпителия.

Лекарство от лейкозов обратило вспять легочный фиброз у мышей