Ингибирование миелоидного хемотаксиса снижает резистентность опухоли к терапии

Метастатический рак простаты трудно поддается лечению. Терапевтические подходы, направленные на активацию Т-клеточного противоопухолевого ответа, малоэффективны, так как рак простаты имеет низкий уровень инфильтрации Т-клетками. Однако данный тип рака часто инфильтруется миелоидными клетками, такими как CD11b⁺HLA^–DR^loCD15⁺CD14^– клетки (опухоль-ассоциированные нейтрофилы). Повышенное содержание нейтрофилов, или нейтрофилия, — признак миелоидного воспаления. Оно связано со снижением общей выживаемости и развитием резистентности опухолевых клеток к терапии ингибиторами андрогенных рецепторов.

Предыдущие исследования показали, что рекрутирование миелоидных клеток из костного мозга в опухоль предстательной железы обусловлено связыванием опухолевых хемокинов с рецептором CXCR2. Ингибирование CXCR2 блокирует рекрутирование инфильтрирующих опухоль миелоидных клеток и тем самым подавляет рост опухоли. Авторы статьи в Nature предположили, что хемокины CXCR2, выделяемые клетками рака простаты, вызывают миелоидное воспаление, и что воздействие на CXCR2 может уменьшить воспалительный эффект, снизить резистентность к терапии ингибиторами андрогеновых рецепторов и обеспечить ответ на лечение у пациентов с метастатическим раком простаты.

Сначала авторы работы оценили, как связан уровень циркулирующих миелоидных клеток с их количеством в опухоли. Они проанализировали биопсии 48 пациентов с метастатическим раком простаты. Большинство из этих пациентов ранее получили как минимум одну линию терапии ингибиторами андрогеновых рецепторов и химиотерапию таксанами. Плотность миелоидных клеток ученые определяли с помощью иммунофлуоресцентного окрашивания на CD11b, CD15, CD14, HLA-DR, DAPI и CXCR2. Они подтвердили, что высокая плотность CD11b⁺HLA^–DR^loCD15⁺CD14^– миелоидных клеток ассоциирована с увеличением количества миелоидных клеток в периферической крови.

Авторы предположили, что опухолевая инфильтрация нейтрофилами обусловлена действием хемокинов, продуцируемых раковыми клетками. Они провели транскриптомный анализ биопсий метастатического рака простаты у 95 пациентов. Анализ секвенирования РНК выявил наиболее положительно ассоциированные с повышением количества миелоидных клеток гены: CXCL1, CXCL2, CXCL8 (IL-8), IL1RN (IL-1ra), CD68, PLAUR, NFKB1 и CEBPB. Первые три служат лигандами для CXCR2, который участвует в миелоидном хемотаксисе. Также ученые показали, что высокие уровни экспрессии CXCL1-3, CXCL5, CXCL6 и CXCL8 были ассоциированы с худшими прогнозами общей выживаемости пациентов.

Далее авторы исследовали экспрессию CXCR2 в опухолевых и иммунных клетках. Они изучили два общедоступных датасета секвенирования РНК единичных клеток. Выяснилось, что CXCR2 специфично экспрессировался нейтрофилами на высоком уровне и имел минимальную экспрессию в опухолевых клетках. Эти результаты подтвердились при анализе образцов биопсии — CXCR2 присутствовал на мембране большинства миелоидных клеток CD11b⁺HLA^–DR^loCD15⁺CD14^– и в меньшей степени других клеток миелоидного ряда.

После этого исследователи изучили действие ингибитора CXCR2 на пациентов с метастатическим раком простаты, прогрессирующим после по крайней мере одной линии терапии ингибиторами андрогеновых рецепторов. В качестве ингибитора CXCR2 использовался препарат AZD5069, который пациенты получали в комбинации с энзалутамидом — ингибитором андрогеновых рецепторов. В исследовании участвовали 23 пациента в период с ноября 2017 по ноябрь 2022 года. AZD5069 дозозависимо снижал количество нейтрофилов в крови и опухоль-инфильтрирующих CD11b⁺HLA^–DR^loCD15⁺CD14^– клеток у большинства пациентов. Наиболее частыми побочными являниями были нейтропения, усталость, тошнота, анемия, лейкопения, головная боль, запор и тромбоцитопения. При этом препарат слабо влиял на плотность других иммунных клеток, которые в меньшей степени экспрессируют CXCR2.

Из полученных результатов следует, что ингибирование CXCR2 подавляет миелоидное воспаление и снижает резистентность опухоли к терапии ингибиторами андрогенных рецепторов.

Активация иммунной системы при облучении легких способствует метастазированию