Интраназальная вакцина против гриппа птиц прошла первую фазу КИ

В Nature Communications опубликованы результаты первой фазы клинических исследований интраназальной вакцины против гриппа, показавшие, что она эффективно формирует иммунитет слизистых оболочек.

Вирусы гриппа оказывают значительное давление на здравоохранение и экономику, вызывая сезонные эпидемии у людей и болезни сельскохозяйственных животных. Традиционные внутримышечные вакцины облегчают протекание болезни, однако хуже справляются с предотвращением заражения и распространения вируса. Более эффективными в плане ограничения передачи вируса могут быть вакцины, направленные на выработку иммунитета непосредственно в слизистых оболочках, где происходит первый контакт с вирусом. Но интраназальные вакцины сложно разрабатывать, поскольку для них нет стандартизированных показателей эффективности (иммунных коррелят).

Например, для выявления антител против вируса гриппа у людей часто применяются реакция торможения гемагглютинации (РТГА; антитела в сыворотке крови связываются с вирусным гемагглютинином и подавляют вызванное им слипание эритроцитов) и реакция микронейтролизации (высокочувствительный тест для обнаружения нейтрализующих антител, основанный на снижении репродукции вируса в клетках при добавлении сыворотки). Однако мукозальная вакцина, даже клинически эффективная, может не достигать титров РТГА, соответствующих регуляторным стандартам. Поэтому оценить защитную эффективность интраназальной вакцины можно лишь напрямую, в ходе длительных исследований. Важно также определить иммунные корреляты защиты для таких вакцин, чтобы ускорить исследования в будущем.

В фазе 1 клинического исследования приняло участие 40 человек, которых поровну распределили в пять групп. Три группы получили интраназальную вакцину, несущую рекомбинатный гемагглютинин гриппа A/H5 (A/Indonesia/05/2005) в дозировке 25, 50 или 100 мкг в сочетании с адъювантом, который ранее уже испытывался на людях. Четвертая группа получила 100 мкг вакцины без адъюванта, пятая группа — плацебо. На 29-й день после первичной иммунизации участники получали вторую дозу вакцины, а на 197-й день — внутримышечную вакцину, содержащую инактивированный вирус птичьего гриппа A/H5N1. (Предыдущие исследования мукозальных вакцин показали, что это необходимо для получения сильного иммунного отмета; таким образом, дозы интраназальной вакцины выполняют роль праймера, а внутримышечной — бустера.) Наблюдение продолжалось 393 дня после первичной иммунизации.

После интраназальной вакцинации у участников результаты РТГА или реакции микронейтролизации не указывали на формирование системного иммунного ответа. В то же время у групп, получавших вакцину с адъювантом, был усиленный ответ на внутримышечную вакцину, соответствующий по уровню повторной иммунизации, а не первичной.

У вакцинированных участников наблюдался выраженный иммунный ответ слизистой оболочки носа — увеличивались уровни иммуноглобулина G и вирусспецифичного иммуноглобулина A. В группах вакцин с адъювантом ответ был значительно выше, причем наблюдалась обратная дозовая зависимость — более высокие дозы вакцины вызывали менее выраженный иммунный ответ. Такой эффект ранее был описан для вакцин против птичьего гриппа, содержащих адъюванты. Авторы статьи предполагают, что он связан с активацией неспецифичных к антигену B-клеток, которые производят антитела, неспособные нейтрализовать вирус, или же с изменением характеристики Т-клеточного ответа (активацией регуляторных Т-клеток) при высоких дозах антигена.

Профиль побочных эффектов вакцины в целом соответствовал ожидаемому (насморк, боль в горле, повышение температуры). Непредусмотренные побочные эффекты проявились у семи пациентов и включали повышенное давление, зубную боль, боль в синусах, дискомфорт в носоглотке и кашель. Серьезных побочных эффектов не наблюдалось.

Штаммы, на основе которых были сделаны интраназальная и внутримышечная вакцина, были выделены почти за 20 лет до исследования. Тем не менее после бустерной дозы внутримышечной вакцины, содержащей инактивированный H5N1, у участников отмечались положительные реакции микронейтрализации против различных клад вируса H5N1 высокопатогенного гриппа птиц, включая циркулирующую в настоящее время кладу 2.3.4.4b.

Таким образом, интраназальная вакцина успешно формирует иммунитет слизистой носоглотки. Авторы считают обоснованным проведение дальнейших исследований. В частности, следует детальнее изучить иммунный ответ слизистой оболочки, а также антителозависимые цитотоксические реакции клеток иммунной системы, вызванные вакциной.

Может ли вирус высокопатогенного птичьего гриппа вызвать новую пандемию