Как химиотерапия перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток влияет на мозг

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) используется для лечения широкого спектра заболеваний, включая заболевания головного мозга. Перед трансплантацией реципиенту проводят химиотерапию для разрушения иммунных клеток (миелоабляции), чтобы предотвратить отторжение донорских клеток. До сих пор было неясно, как донорские ГСК могут оказывать терапевтическое воздействие на мозг, преодолевая его защиты. Ранее было показано, что приживление клеток в мозге связано с изменением состояния микроглии. Авторы новой работы проверили, как химиотерапия перед ГСК влияет микроглиальные клетки — иммунные клетки головного мозга.

В качестве химиотерапии ученые выбрали бусульфан. Мышам вводили бусульфан в течение четырех дней, а затем подсаживали им донорские стволовые клетки, помеченные флуоресцентным белком. Через шесть недель донорские клетки обнаруживались в паренхиме головного мозга, и их популяция значительно увеличилась в течение следующих 18 недель. Двухфотонная визуализация in vivo показала, что донорские макрофаги приняли морфологию и поведение нормальной микроглии, несмотря на значительные различия транскриптомных профилей двух типов клеток.

Исследователи обнаружили, что клетки микроглии подвергаются деградации и старению после химиотерапии. После химиотерапии бусульфаном потеря клеток микроглии составила около 50% в течение первых двух недель. После трансплантации ГСК через 24 недели плотность донорских макрофагов коррелировала со снижением плотности микроглии хозяина. Ученые предполагают, что донорские клетки пролиферировали для поддержания строения мозга.

Клетки микроглии способны к самообновлению на протяжении всей жизни. Химиотерапия, предшествующая трансплантации, была связана с изменением экспрессии маркеров старения и остановки клеточного цикла. Так, в первые четыре недели после пересадки ГСК в клетках мозга повышалась экспрессия бета-галактозидазы SA-β-gal и ингибитора циклинзависимой киназы p21. При этом на вторую неделю после трансплантации значительно уменьшалась концентрация белка ядерной мембраны ламина B1, что также говорит о старении клеток.

Бусульфан вызывает перекрестное связывание ДНК и остановку клеточного цикла. Ученые показали, что клетки микроглии мышей, получивших бусульфан, начинают делиться, но клеточный цикл останавливается в S-фазе.

Обобщая полученные результаты, авторы делают вывод, что химиотерапия бусульфаном перед трансплантацией ГСК нарушает пролиферацию клеток микроглии и истощает их популяцию. Они предполагают, что оброазовавшиеся ниши в головном мозге позволяют прижиться макрофагам костного мозга донора, которые потом ведут себя как нормальные клетки микроглии. Чтобы понять, перенимают ли донорские макрофаги все свойства эндогенной микроглии, необходимы дальнейшие исследования.