Кишечные патогены преобразуют среду кишечника для получения преимущества в росте

Недавно было показано, что кишечные инфекции не только вызывают диарею, но и повышают риски развития колита и колоректального рака. Однако механизмы того, как патогены заселяют кишечник и влияют на эти заболевания, мало изучены. Связь энтеротоксигенных бактерий Bacteroides fragilis (ETBF) и колоректального рака была показана на людях в нескольких исследованиях. По-видимому, причина — в факторе патогенности (токсине) B. fragilis. Но неясно, как токсин способствует заселению кишечника этой бактерией. Исследователи из США выяснили, как ETBF использует свой токсин, чтобы выжить и успешно размножиться в кишечнике.

Колоноциты — эпителиальные клетки, выстилающие слизистую оболочку толстой кишки. Они влияют на состав и функционирование кишечного микробиома. В здоровом кишечнике колоноциты вырабатывают энергию посредством β-окисления короткоцепочечных жирных кислот, образующихся в результате жизнедеятельности микробиоты (например, бутирата). Этот процесс поглощает кислород, поддерживая анаэробную среду в просвете кишечника. Из-за этого облигатные анаэробы доминируют в микробиоте. Чтобы заселить кишечник, патогенам нужно использовать факторы вирулентности, чтобы создать для себя новую нишу. Например, факультативные анаэробы могут повысить содержание кислорода в кишечнике и использовать его для аэробного дыхания, чтобы обогнать в росте анаэробы кишечника.

Однако ETBF — анаэроб, который ферментирует гликаны. Считается, что у него нет α-кетоглутаратдегидрогеназы (SucAB), сукцинил-коэнзим А (CoA)-синтетазы (SucCD) и сукцинатдегидрогеназы (Sdh). Было неясно, как он заселяет воспаленный и богатый кислородом кишечник.

Авторы подтвердили, что бактерии B. fragilis без токсина росли хуже в кишечнике мышей и не вызывали такого сильного воспаления. Затем они проанализировали состояние метаболизма ETBF по их транскриптому. Оказалось, что ETBF транскрибирует ключевые ферменты цикла трикарбоновых кислот, включая Sdh, SucAB и SucCD. Экспрессия этих генов обычно подавлена в анаэробных условиях. Это подтверждает, что ETBF не является классическим анаэробом.

Также авторы выявили транскрипты, которые говорят об использовании ETBF лактата в качестве источника углерода. Это подтвердили в опытах in vitro, в которых лактат поддерживал рост ETBF при достаточно высоком уровне кислорода, даже если были доступны другие источники углерода. Напротив, непатогенная бактерия B. fragilis такими свойствами не обладала. Авторы показали, что дело в токсине B. fragilis. Он позволяет бактерии вызвать воспаление in vivo. Лактат и кислород дают ETBF преимущество в росте по сравнению с непатогенным штаммом B. fragilis и штаммом ETBF, неспособным производить токсин.

Ранее были показаны некоторые эффекты, которые токсин B. fragilis оказывает на клетки организма-хозяина: расщепление E-кадгерина и гиперплазия с увеличением популяции незрелых колоноцитов, в которых происходит гликолиз вместо окислительного фосфорилирования. Также токсин вызывает активацию T-хелперов 17 (T_H17) и выработку интерлейкина 17 (IL-17).

IL-17 не только усиливает воспаление, но и может способствовать репрограммированию метаболизма эпителиальных клеток, их переходу к гликолизу. Примечательно, что бактериальный токсин снижал уровни нескольких основных желчных кислот (холевой и хенодезоксихолевой кислот). Уровни некоторых вторичных желчных кислот, которые вырабатываются уже под влиянием микроорганизмов, тоже снизились. Добавление желчных кислот в питьевую воду (как первичных, так и вторичных) подавляло выработку IL-17, не давало весу мышей сильно снизиться под действием заражения, снижало воспаление кишечника и уровни кислорода и лактата в нем. Авторы предполагают, что токсин стимулирует повторное всасывание желчных кислот, чтобы снизить их уровни, усилить вызванное IL-17 воспаление и помочь ETBF закрепиться в кишечнике.

Вероятно, воздействие на метаболические взаимодействия между организмом-хозяином и патогенами поможет предотвратить развитие таких заболеваний, как инфекционная диарея и колоректальный рак.

Продуцирующие бутират бактерии в кишечнике снижают риск инфекционных заболеваний