Китайские исследователи сконструировали «троянского коня» для лечения глиобластомы

Химиотерапия — важный подход в терапии глиобластомы, но ее эффективность снижает гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Кроме того, диффузию лекарства затрудняет опухолевое микроокружение с высоким уровнем пероксида водорода и плотным внеклеточным матриксом. Для облегчения доставки лекарства предлагали различные решения, такие как наноботы, имитирующие клетки иммунной системы и способные пересекать ГЭБ, или энзиматические наноботы с наномоторами, реагирующими на снижение рН или повышение концентраций активных форм кислорода. Исследователи из Харбинского технологического института и других научных центров Китая объединили эти подходы и создали «троянского наноконя», который должен усилить эффективность таргетной терапии глиобластомы. Конструкция под названием Троянбот состоит из «нейтробота» — нейтрофила, который доставляет через ГЭБ наноботов с ферментным мотором.

Для создания Троянбота доксорубицин инкапсулируют в коллагеновые наночастицы (DOX-Ge-NP), которые затем помещают в микровезикулы из бактериальной клеточной мембраны. К везикулам пришивают фермент каталазу, разлагающий Н₂О₂, таким образом, чтобы на одном полюсе ее молекул было больше. Полученные конструкции авторы назвали catalytically driven nanorobot (CatNbot); это «греческие воины» в троянском коне. Для эксперимента авторы изолировали нейтрофилы из костного мозга мышей и затем наблюдали поглощение CatNbot в реальном времени. Благодаря камуфляжу из бактериальной мембраны нейтрофилы их фагоцитируют намного охотнее, чем «голые» наночастицы с лекарством.

Нейтрофилы, активированные компонентами бактериальных мембран, движутся по градиенту концентрации воспалительных хемокинов (цитокинов, привлекающих клетки иммунной системы). Хемокины, такие как IL-8, CXCL1 и C5a, связываются с рецепторами нейтрофилов, например CXCR1 и CXCR2, активируя внутриклеточные сигнальные пути, которые запускают миграцию к источнику градиента хемокинов.

Таким образом, нейтробот, нагруженный ферментными наноботами, проникает через ГЭБ. После этого активация воспалительными стимулами вызывает высвобождение наноботов вместе с нейтрофильными внеклеточными ловушками. В свою очередь, наноботы движутся по градиенту Н₂О₂, что способствует глубокому проникновению в опухоль.

 Credit: Nat Commun (2025) DOI:   10.1038/s41467-025-60422-z |  CC BY-NC-ND 4.0

Эксперименты in vitro подтвердили способность Троянботов двигаться по градиенту концентрации хемокинов, пересекать ГЭБ и высвобождать наноботы, которые глубоко проникают в опухоль (последнее было показано на сфероидах из опухолевых клеток). Затем авторы провели эксперименты in vivo. Мышим с экспериментально вызванной глиомой вводили в хвостовую вену Троянботы или контроли (наночастицы с доксорубицином в микеровезикулах, с каталазой и без, нейтрофилы, фагоцитировавшие везикулы без каталазы). Троянботы доставлялись лучше всех других вариантов, и когда их нагружали доксорубицином, демонстрировали терапевтическую эффективность. Опухоль уменьшалась, а медианное время выживаемости мышей увеличилось по сравнению с контролями. Авторы предполагают, что созданная ими конструкция может стать основой для хемотерапевтических препаратов с улучшенной доставкой в новообразования мозга.

Малые молекулы помогают доставить антисмысловые олигонуклеотиды через гематоэнцефалический барьер