Лекарство от рака помогает снизить вес у мышей с ожирением

Воздействуя на митохондрии, можно управлять метаболизмом. Так, метформин — распространенный препарат против диабета — подавляет окислительное фосфорилирование. Также известно, что метформин снижает риск развития рака. Исследовательская группа под руководством ученых из Каролинского института разрабатывала противораковый препарат, подавляющий транскрипцию митохондриальных генов, и обратила внимание, что он также благоприятно влияет на метаболизм подопытных мышей.

Для того, чтобы подробнее проанализировать этот эффект, ученые разделили мышей линии C57BL/6N в возрасте четырех недель на две группы и содержали их на обычной или высокожировой диете в течение восьми недель. После этого им четыре недели давали ингибиторы митохондриальной транскрипции (ИМТ) или плацебо, диету в это время не меняли. ИМТ разработали путем оптимизации известного и структурно близкого соединения.

В результате уже спустя неделю вес мышей значительно снизился (примерно на 7 г спустя четыре недели). Причем потеря веса происходила именно за счет жировой ткани. Размер адипоцитов под действием ИМТ значительно уменьшался.

ИМТ не влиял на количество потребляемой пищи или физическую активности. Содержание липидов в фекалиях также не возрастало. Авторы исключили нарушение абсорбции нутриентов под действием препарата.

Мыши на высокожировой диете, получавшие ИМТ, потребляли больше кислорода в течение всего дня. Дальнейший анализ показал, что препарат активировал метаболизм жира. При этом улучшался гомеостаз глюкозы и снижался уровень инсулина, который был повышен у мышей на высокожировой диете. При этом ИМТ не препятствовал секреции или биосинтезу инсулина. Скорее всего, эффект объяснялся возросшей чувствительностью к инсулину.

Исследуемый препарат нивелировал признаки гепатостеатоза у мышей, уменьшал содержание жира в печени и снижал вес печени. Содержание ди- и триглицеридов также снижалось. Напротив, ИМТ не влиял на уровни фосфолипидов и сфинголипидов. Работа печени улучшалась, что было видно по снижению активности аминотрансферазы в крови.

Как и ожидалось, под действием ИМТ уменьшалось количество митохондриальных транскриптов, а также митохондриальной ДНК (мтДНК) в печени. Снижение уровня мтДНК, вероятно, связано с меньшим количеством праймеров, необходимых для инициализации репликации. В скелетных мышцах, бурой адипозной ткани или сердце такого эффекта не наблюдалось. ИМТ накапливается в первую очередь в печени, скорее всего, поэтому эффект проявлялся в первую очередь в ней.

Авторы проанализировали протеом гомогената и митохондрий печени мышей на нормальной и высокожировой диете (4408 белков). В результате приема ИМТ изменились уровни 15–20% этих белков. В основном это были митохондриальные белки. Так, ИМТ снижал уровни субъединиц комплексов I, III, IV и мембранной части комплекса V. В печени под действием препарата снизилась активность комплексов I, I/III и IV, но не II и II/III.

Мыши голодали в течение 16 часов, после чего исследователи изучали протеом их печени. Изменения протеома не были схожи с изменениями, происходящими под действием ИМТ. То есть ИМТ не имитирует ответ на голодание.

Таким образом, ИМТ обладает положительным влиянием на метаболизм мышей: снижает вес (за счет жира) мышей на высокожировой диете, не влияя при этом на потребление корма, физическую активность или усвоение нутриентов, активирует окисление жирных кислот, снижает окислительное фосфорилирование в печени, но не в других органах. Препарат хорошо переносился мышами. Авторы планируют дальнейшее изучение механизма его действия.

Фрагментация митохондрий мешает сбросить вес при ожирении