Микробный пептид коризин усиливает поражение почек при диабете

Диабетическая нефропатия — одно из наиболее частых осложнений сахарного диабета и ведущая причина хронической болезни почек (ХБП) и терминальной почечной недостаточности. Она характеризуется, в частности, фиброзом почек, при этом эффективных противофиброзных средств лечения не существует: терапия ограничивается контролем гликемии и артериального давления наряду с симптоматическим лечением. В последние годы появились данные о роли микробиоты (в том числе кишечной) в прогрессировании нефропатии: дисбиоз может приводить к накоплению бактериальных метаболитов, вызывающих воспаление и окислительный стресс в тканях почек. Одним из факторов, связанных с повреждением почек, оказался коризин — пептид микробного происхождения, способный индуцировать апоптоз клеток почек. Ученые из Японии и США поставили задачу проверить, насколько значимую роль коризин играет в развитии почечного фиброза при диабете и может ли он стать мишенью для терапии.

Авторы начали с клинического анализа. В сыворотке пациентов с диабетической ХБП уровни коризина оказались значительно выше, чем у здоровых доноров или чем у пациентов с ХБП, не связанной с диабетом. Более того, концентрация коризина коррелировала с тяжестью заболевания: чем ниже были скорость клубочковой фильтрации (eGFR) и выше уровень креатинина, тем выше было содержание этого пептида. ПЦР-анализ мочи и секвенирование показали, что источником коризина у пациентов являются бактерии рода Staphylococcus, метаболиты которых — в том числе коризин — попадают в кровь.

Для более детального анализа роли коризина использовали мышиные модели — чтобы индуцировать нефропатию, в почках мышей экспрессировали трансген TGFβ1. У таких животных концентрации коризина в плазме крови и моче также были высокими. Введение синтетического коризина таким мышам усиливало повреждение почек: у них возрастал уровень альбумина в моче и соотношение альбумина к креатинину, увеличивались уровни маркеров воспаления (IL-1β, MIP-2, LIX/CXCL5, PDGF) и прогрессировал фиброз; функциональность почек снижалась. Гистологический анализ выявил, что в почках накапливались отложения внеклеточного матрикса, развивались тубулоинтерстициальные повреждения (поражение почечных канальцев) и активно происходил апоптоз.

Ключевой частью работы стало тестирование терапевтической стратегии. Мышам с диабетической нефропатией вводили моноклональные антитела против коризина. На фоне такой терапии отмечалось улучшение функции почек: снижались уровни креатинина и мочевины, уменьшались маркеры повреждения канальцев (L-FABP, KIM-1), ослаблялись фиброз и воспалительная инфильтрация.

Чтобы понять механизм действия, авторы использовали молекулярное моделирование и биохимические методы. Выяснилось, что коризин связывается с человеческим сывороточным альбумином. Этот комплекс облегчает транспорт пептида в почки, где он проникает в клетки через альбуминовый рецептор кубилин. После попадания внутрь клеток коризин накапливается в митохондриях, вызывая апоптоз, эпителиально-мезенхимальный переход и сенесценцию клеток. В клеточных экспериментах коризин в растворе альбумина оказался гораздо более устойчивым и обладал значительно большей проапоптотической активностью, чем свободный коризин. Более того, в моче пациентов с диабетической нефропатией были обнаружены комплексы коризина с альбумином, что подтверждает релевантность механизма для человека.

Исследование подчеркивает роль микробного пептида коризина в патогенезе диабетической нефропатии. Коризин способствует прогрессированию почечного фиброза через ускоренную сенесценцию и индукцию апоптоза, при этом его транспорт в почки обеспечивается за счет связывания с альбумином. Блокирование коризина антителами замедлило развитие нефропатии у мышей, что открывает перспективы для разработки средств лечения хронической болезни почек при диабете.

Фиброз при повреждении почек стимулируется недостатком коллагена V