Мутации в гене Adamts19 приводят к дисфункции клапанов сердца

Пороки клапанов сердца наблюдаются примерно у 2% людей. Несмотря на серьезность заболевания и его распространенность, до сих пор до конца не ясно, какие именно гены влияют на его развитие. В новой работе, опубликованной в Nature Genetics, международная группа ученых показала, что мутации в гене Adamts19 могут приводить к раннему прогрессирующему пороку сердца, характеризующемуся дисфункцией клапанов.

Авторы изучили генотип членов двух семей, в каждой из которых были дети с заболеваниями клапанов сердца, диагностированными в раннем возрасте. При этом родители в обеих семьях приходились друг другу родственниками. Полноэкзомное секвенирование показало, что дети с дисфункцией клапанов гомозиготны по мутантным вариантам Adamts19. В одной семье у больных детей наблюдались делеции, а в другой — нонсенс-мутации другого характера в этом гене. Родители в семьях гетерозиготны и абсолютно здоровы.

Чтобы определить, как влияют мутации в Adamts19 на работу сердца, ученые создали мышей-нокаутов по этому гену. У таких животных, в отличие от дикого типа, достаточно рано развивалась дисфункция аортального клапана. Кроме того, фенотип заболевания соответствовал проявлениям дисфункции у людей. У мышат были выявлены регургитация (движение крови в обратном направлениии) и аортальный стеноз (сужение устья аорты, которое обусловлено сращиванием створок аортального клапана), которые прогрессировали со временем.

Также с помощью мышиной модели авторы определили, что экспрессия Adamts19 начинается на 14–15 день внутриутробного развития. Анализ транскриптомов единичных клеток сердца показал, что интерстициальные клетки клапанов отличаются от других клеток и различны у нокаутов по Adamts19 и мышей дикого типа.

Чтобы раскрыть механизмы регуляции экспрессии Adamts19, авторы проанализировали сеть регуляции генов (gene regulation network, GRN), воспользовавшись данными секвенирования РНК. Оказалось, что Adamts19 входит в один регулон с геном Axin2. Этот регулон активируется транскрипционным фактором Lef1, который входит в путь Wnt/β-катенина. С помощью флуоресцентной гибридизации РНК in situ было показано, что Adamts19 и Lef1 действительно экспрессируются вместе. Эти же данные были подтверждены на человеческих стволовых клетках. Ученые показали, что активация Wnt-пути запускает экспрессию и Adamts19, и Axin2. Любопытно, что последний осуществляет отрицательную обратную связь, регулируя интенсивность работы Wnt-пути. Более того, у мышей, нокаутных по Axin2, развивалась дисфункция митрального клапана сердца.

Еще один интересный факт: у мышей-нокаутов по Adamts19 в эндотелии сердца была увеличена экспрессия гемодинамического сенсора Klf2 и генов стресса, что позволяет предположить повышенное напряжение сдвига потока крови в сосудах по сравнению с диким типом. При этом увеличение экспрессии Klf2 происходило до развития дисфункции клапана, то есть авторы зафиксировали молекулярные сигналы, предшествующие манифестации заболевания.

Таким образом, данная работа пролила свет на роль мутаций гена Adamts19, в развитии порока сердца у детей. Авторы считают, что потеря Adamts19 нарушает нормальную передачу сигналов о сдвиговом стрессе в эндотелиальных клетках аортального клапана, вызывая сверхэкспрессию Klf2. Со временем дефекты этого пути приводят к излишней пролиферации клеток, отложению протеогликанов в клапанах, дезорганизации внеклеточного матрикса и, в конечном итоге, к дисфункции клапанов. Полученные результаты говорят о необходимости изучения специфической роли Adamts19 интерстициальных клеток в поддержании баланса в работе межклеточных сигнальных путей.