Мутации в гене UQCRFS1 приводят к митохондриальной дисфункции

Митохондриальные заболевания, связанные с дефицитом комплекса III (CIII) дыхательной цепи, встречаются редко. Их достаточно сложно диагностировать, так как активность этого комплекса в тканях человека измерить достаточно сложно. Проявление мутаций CIII в фенотипе может быть различным: от миопатии до тяжелых мультисистемных расстройств, приводящих к ранней смерти или инвалидности.

В новой работе, опубликованной в American Journal of Human Genetics, группа ученых из Евросоюза описала редкие биаллельные варианты гена UQCRFS1, который кодирует железосерный белок Риске (одну из каталитических субъединиц CIII, на С-конце которой расположен комплекс 2Fe-2S). Мутации в обеих аллелях в данном гене были обнаружены у двух детей, которые не приходились друг другу родственниками.

В обоих случаях активность CIII в фибробластах кожи была снижена. С первых дней жизни у детей наблюдались лактоацидоз, брадикардия, гипертрофическая кардиомиопатия и тотальная алопеция. Секвенирование экзома показало, что у одного пациента (P1) мутации в белке Риске обусловлены альтернативным сплайсингом: родители были гетерозиготны по данному признаку, а у ребенка в обеих аутосомах сплайсинг шел таким образом, что в высококонсервативной части белка образовывалась делеция в 10 аминокислот. Второй пациент (P2) нес мутации в гене UQCRFS1 иного характера: они нарушали фолдинг белка в высококонсервативных участках.

Для функционального анализа мутаций ученые выделили и культивировали линии фибробластов P1 и P2. Выяснилось, что из-за мутаций нарушается транспорт белка Риске в митохондрии. Количество белка в этих органеллах сильно снижено, что приводит к дефектам сборки CIII и почти полной его дисфункции.

Авторы также провели лентивирусную трансдукцию клеточных линий фибробластов кассетой с кДНК нормального гена UQCRFS1. Это восстановило уровень UQCRFS1, нормализовало сборку CIII и, соответственно, работу дыхательной цепи.

Ребенок P1 умер в возрасте 3,5 месяцев от тяжелой гипертрофической кардиомиопатии. Ребенок P2 в возрасте 6 лет начал принимать кофермент Q10 в высокой дозировке и последние три года чувствует себя хорошо. Авторы предполагают, что назначение кофермента Q10 может давать терапевтический эффект в том случае, если сохраняется остаточная активность CIII, однако перед внедрением такого подхода в лечебную практику требуются дополнительные исследования.