Взаимодействие эпигенома и кишечной микробиоты младенцев влияет на их нейроразвитие

Микробиом человека начинает формироваться при рождении и претерпевает ряд изменений со временем, формируя сложные взаимодействия с организмом хозяина. Кишечная микробиота — одна из самых плотных экосистем — чувствительна к воздействию таких факторов среды, как особенности питания или антибиотики. Она опосредует влияние этих факторов на иммунную систему хозяина и его эпигеном, которые в свою очередь связаны с нервно-психическим развитием. Точные механизмы этой связи оставались неизученными, и коллектив исследователей из Китая проанализировал, как перинатальные факторы и микробиом кишечника младенцев связан с развитием их нервной системы. 

Ученые набрали 969 семей для анализа кишечной микробиоты младенцев и их родителей. Они собрали 3 543 образца стула новорожденных и младенцев возрастом 2, 6 и 12 месяцев, а также 1 785 образцов стула их родителей. Состав микробиома анализировали при помощи метагеномного секвенирования. Помимо этого, авторы провели полногеномное бисульфитное секвенирование образцов пуповинной крови 571 младенца. Также ученые оценили статус нервно-психического развития младенцев в возрасте трех лет. Опросник, с помощью которого проводили оценку, определял в том числе риски расстройств аутистического спектра (РАС) и синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

В исследование включили младенцев, рожденных как естественным путем, так и путем кесарева сечения (планового или экстренного). Проведенная в возрасте трех лет оценка не выявила разницы по показателям РАС или СДВГ между детьми, рожденными тем или иным путем. 

Средний уровень метилирования в области главного комплекса гистосовместимости (MHC) был выше у младенцев, рожденных путем кесарева сечения. Также у них наблюдались иные пропорции иммунных клеток по сравнению с теми, кто был рожден естественным путем. В частности, у рожденных путем кесарева сечения младенцев была выше доля Т- и В-клеток, но более низкая доля гранулоцитов и NK-клеток.

Попарное сравнение эпигенома разных подгрупп (плановое или экстренное кесарево сечение и естественные роды) выявило наборы дифференциально метилированных участков во всех случаях. Например, при плановом кесаревом сечении в геноме младенцев было 445 участков с повышенным и 9 — с пониженным относительно естественных родов метилированием. 

Характер изменений кишечного микробиома детей, рожденных путем кесарева сечения, указал на задержку созревания их кишечной микробиоты. Также отличалась вертикальная (от матери) передача отдельных видов и штаммов кишечных бактерий. У детей, рожденных естественным путем, пик передачи материнского микробиома приходился на 2–6 месяцев, а к 12 месяцам он снижался. А у детей, рожденных путем кесарева сечения, наблюдалась задержка колонизации кишечника материнскими бактериями. Обмен штаммами между отцами и их детьми усиливался со временем, независимо от способа родов. 

Затем ученые сопоставили оценку риска РАС и СДВГ с эпигеномом. Они выявили 8 474 и 4 262 количественных области метилирования (QMR) — участка, уровень метилирования в которых положительно или отрицательно коррелировал с риском РАС. Так, у младенцев с повышенным риском РАС были ниже уровни метилирования в участках, связанных с ответом на фактор роста нервов (например, в MAPT), дифференцировкой нейронов (EN2 и WNT1) и регуляцией нейрогенеза (FEZF2). Это согласуется с усиленной пролиферацией нейронов при РАС, причем авторы предполагают, что она связана со сниженной активностью апоптоза. На это указал более высокий уровень метилирования в областях генома, связанных с апоптозом, убиквитинированием и репарацией ДНК. Анализ выявил 10 615 и 2 603 QMR, которые, соответственно, положительно и отрицательно коррелировали с показателями СДВГ; функции некоторых из них пересекались с функциями QMR, ассоциированных с РАС.

Также авторы оценили связь между составом микробиоты и нейроразвитием. Общее разнообразие не было связано с показателями СДВГ и РАС, однако повышенный риск РАС был ассоциирован с присутствием Haemophilus parainfluenza и Streptococcus mitis в кишечнике двухмесячных младенцев, а наличие Streptococcus thermophilus в шесть месяцев и Lachnospira pectinoschiza в 12 месяцев, наоборот, было ассоциировано со сниженным риском РАС. Интересно, что вертикальная передача Bacteroides fragilis 12-месячному младенцу от отца также была связана с более низкими рисками СДВГ и РАС.

Моделирование взаимодействий в оси «эпигеном-микробиом-нейроразвитие» выявило связь между эпигенетическими характеристиками, микробиотой и их влиянием на нейроразвитие. Так, присутствие L. pectinoschiza в 12 месяцев смягчало негативный эффект гиперметилирования SLC5A3 на риск РАС, но оно также опосредовало сам эффект. Ассоциация СДВГ метилирования некоторых генов, связанных с работой нервной системы, ослаблялась присутствием P. distasonis в кишечной микробиоте в 2 месяца. 

Таким образом, работа демонстрирует, как сложное взаимодействие эпигенетической регуляции с кишечной микробиотой влияет на нейроразвитие младенца. 

Отличия микробиоты ротовой полости детей с РАС коррелируют со снижением когнитивных функций