Mутационный след противоопухолевой терапии

Мутационные сигнатуры, также известные как подписи, следы, узоры и даже «археологические отпечатки» — наборы нескольких видов мутаций, характерныx для заболевания или вызываемыx определенным мутагеном. «Cигнатурный шторм» (kaetegis, катиг), при котором мутационные сигнатуры скапливаются в определенных участках генома, встречается во многих типах рака, например при раке груди. Предпoлагается, что каждый подвид рака, в зависимости от того, какими драйверными мутациями он вызван, имеет уникальную фенотипическую характеристику — «мутационную подпись». Некоторые препараты для химиотерапии, например цисплатин и его аналоги, вызывают повреждение ДНК (именно на этом основан принцип их лекарственного действия). Tакая химиотерапия оставляет мутационный след.

Исследователи из Испании и Нидерландов изучили мутационную сигнатуру лучевой терапии и противоопухолевых препаратов на сиквенсах более 3500 образцов метастатических опухолей. Большинство пациентов получало химиотерапию несколькими препаратами. Были проанализированы соматические мутации в ДНК из тканей рака молочной железы, колоректaльного рака, рака простаты, легкого, и других видов злокачественных опухолей. Для выявления мутационных сигнатур использовали логистическую регрессию (ad hoc logistic ensemble regression model).

Ученые охарактеризовали сигнатуры нескольких видов химиотерапии (цисплатин, оксиплатин, карбоплатин, капецитабин, 5-флуороурацил). Hапример, капецитабин/5-флуороурацил приводит преимущественно к заменам Т на G в триплетах СТТ, а карбоплатин/цисплатин — к заменам С на Т в ССС. Исследователи просчитали риск возникновения мутаций в известных онкогенах как следствие химиотерапии. Авторы работы рассчитали, что за 21 неделю (среднее время химиотерапии) оксиплатин в колоректальной опухоли вызовет одну мутацию в гене, участвующем в канцерогенезе, в то время как процесс старения приведет к возникновению 0,01 мутаций в таком гене. Иначе говоря, за один и тот же промежуток времени химиотерапия вызывает в сто раз больше мутаций, чем естественное старение.

Мутагенный эффект некоторых видов химиотерапии давно известен, и врачи выбирают режим лечения, который уничтожит как можно больше клеток опухоли при минимальном повреждении здоровых тканей. Теперь риск от использования химиотерапии можно будет оценить точнее, это поможет выбирать оптимальную дозу и продолжительность курса лечения и снизить побочные эффекты.