Наночастицы с антибиотиком предотвращают развитие дисбиоза кишечника

Пероральные антибиотики пагубно влияют на микрофлору кишечника. Поиск такой формулы, которая сводила бы повреждения микрофлоры к минимуму, ведется уже давно. Авторы нового исследования, опубликованного в Nature Biomedical Engineering, предлагают упаковывать препарат в гликозилированные наночастицы.

Эксперименты проводились на мышах. На первом этапе ученые с помощью РНК-секвенирования показали, что уровень экспрессии генов транспортеров глюкозы GLUT2 и SGLT1 гораздо выше в тонком кишечнике, чем в толстом. Следовательно, всасывание глюкозы и гликозилированных молекул в тонком кишечнике более эффективно. Численность микроорганизмов в толстом кишечнике значительно превышает таковую в тонкой кишке. А значит, всасывание антибиотика в тонком кишечнике позволит сохранить большую часть микробиоты.

Ученые сконструировали полимерные наночастицы, сшитые с остатками глюкозы. Чтобы облегчить их проникновение через слой слизи, покрывающий кишечный эпителий, в формулу добавили положительно заряженные липидные группы. Ученые протестировали четыре варианта наночастиц: NP (наночастицы без остатков глюкозы и липидных групп), GNP (наночастицы с остатками глюкозы), PNP (положительно заряженные наночастицы), PGNP (положительно заряженные наночастицы с остатками глюкозы). Мышам вводили частицы в желудок.

PGNP быстрее других частиц абсорбировались в тонком кишечнике. Именно в эпителии тонкой кишки наблюдалась их наибольшая концентрация. Количество частиц PGNP в фекалиях было ниже по сравнению с остальными вариантами, а их концентрация в крови — выше. Следовательно, их всасывание было наиболее эффективным.

На следующем этапе ученые определили эффективность всасывания антибиотика, связанного с наночастицами. Эксперименты проводились с использованием ампициллина. У мышей, которые получили PGNPs-Amp, концентрация антибиотика в крови через четыре часа была в 20,9 раз выше, чем у тех, которым вводили препарат без частиц, а концентрация ампициллина в фекалиях была снижена. Это свидетельствует об усиленном всасывании антибиотика в составе PGNP.

Далее ученые оценили эффективность PGNPs-Amp в сравнении со свободным ампициллином. Для этого они использовали мышиную модель легочной инфекции, вызванной Streptococcus pneumoniae. Оказалось, что антибиотик, связанный с частицами, гораздо лучше справляется с инфекцией. Патологоанатомическое и гистологическое исследования показали снижение воспалительной реакции и уменьшение степени повреждения ткани легкого. Кроме того, антибиотик в составе PGNP не индуцировал дисбиоз: микробиота страдала меньше, чем от свободного антибиотика, и быстрее восстанавливалась.

С дисбиозом кишечника связывают некоторые метаболические нарушения, например, ожирение и сахарный диабет 2 типа. Ученые подтвердили, что введение свободного антибиотика способствует увеличению массы тела мышей и нарушению толерантности к глюкозе. Зато введение PGNP с антибиотиком к значительному изменению этих показателей не приводило. Нарушения микробиоты также способствуют повышенной восприимчивости организма к патогенным бактериям. Мыши, получавшие PGNP с антибиотиком в течение пяти дней, были менее чувствительны к патогенной бактерии Citrobacter rodentium, чем мыши, которым давали свободные антибиотики.

Наконец, с помощью метагеномного секвенирования образцов стула авторы показали, что PGNPs-Amp, в отличие от свободного ампициллина, не способствует накоплению генов антибиотикорезистентности в кишечном бактериальном сообществе. По мнению авторов, формулирование антибиотиков с PGNP — перспективный подход, позволяющий принимать их привычным способом, но снижающий вероятность побочных эффектов.

Ранее ученые из США предложили защищать кишечную микробиоту от действия антибиотиков с помощью бактерии Lactococcus lactis, способной выделять во внешнюю среду бета-лактамазу.