Найден белок летучих мышей, подавляющий воспаление при инфекциях

Известно, что летучие мыши могут переносить огромное количество вирусов, в том числе опасных патогенов человека, и при этом сами не проявляют симптомов инфекций, несмотря на то, что вирусная нагрузка порой довольно высока. Предыдущие исследования показали, что инфламмасомы рукокрылых не имеют ряда белковых компонентов, входящих в состав инфламмасом других млекопитающих. Однако, как оказалось, дело не только в составе инфламмасом: у рукокрылых белок ASC2, который есть и у приматов, функционирует в качестве мощного отрицательного регулятора инфламмасом и подавляет воспалительный процесс. Результаты работы опубликованы в Cell.

Авторы исследования нашли гомологи ASC2 у всех 13 исследованных видов рукокрылых, хотя ранее он считался уникальным для приматов. Ученым удалось продемонстрировать экспрессию ASC2 у летучих мышей на уровне мРНК, а также показать его оверэкспрессию на клеточной модели. Далее ученые сравнили функциональность белка ASC2 с его гомологом у человека в клетках HEK293T, в которых были экспрессированы ключевые компоненты инфламмасом. Оказалось, что ASC2 рукокрылых является значительно более сильным ингибитором инфламмасом, чем ASC2 человека. Отчасти это объясняется особенностями его распределения в клетке: ASC2 рукокрылых, в отличие от своего человеческого гомолога, формировал длинные филаменты, которые препятствовали сборке инфламмасом.

Аналогичные результаты были получены на макрофагах человека: ASC2 летучих мышей, но не ASC2 человека, эффективно предотвращал пироптотическую гибель макрофагов, в частности, снижая секрецию IL-1β. В исследованных клеточных моделях ASC2 рукокрылых успешнее ингибировал инфламмасомы человека, чем «родной» гомолог этого белка.

То же самое было продемонстрировано и на мышиных макрофагах; , это показало, что мыши могут быть валидной моделью для изучения ASC2 рукокрылых. Исследования проводили на трансгенных мышах, в организме которых экспрессировали изучаемый белок. Одно из удобств такой модели состоит в отсутствии собственного ASC2 у мышей.

Для оценки физиологической важности ASC2 ученые смоделировали перитонит у мышей, индуцибельно экспрессирущих ген ASC2 рукокрылых. Чтобы вызвать перитонит, в брюшную полость мышей с ASC2 и мышей дикого типа были введены кристаллы моноурата натрия, появляющиеся при подагре. У мышей дикого типа при этом развился асептический перитонит с привлечением нейтрофилов и моноцитов к месту поражения, однако у мышей с ASC2 это явление было выражено значительно меньше. Дальнейшие исследования показали, что ASC2 рукокрылых подавляет и воспаление, связанное с вирусными инфекциями. На той же мышиной модели было показано, что ASC2 снижает секрецию IL-1β и смертность при заражении вирусом гриппа A. Смертность при заражении вирусом гриппа А (использовали один из штаммов H1N1) составляла 50 % среди мышей, экспрессирующих ASC2, и достигала 100 % в контрольной группе. При этом экспрессия ASC2 снижала количество IL-1β в легочной ткани, хотя вирусная нагрузка в легких ASC2-мышей и животных дикого типа была сопоставима. Противовоспалительную активность ASC2 рукокрылых подтвердили также при инфицировании вирусом Зика и SARS-CoV-2.

Ученые также выяснили, какие именно аминокислотные замены сделали ASC2 таким мощным супрессором воспаления. Выравнивание аминокислотных последовательностей, а также сайт-специфический мутагенез выявили аминокислотные замены, которые не позволяют человеческому ASC2 проявлять такую же сильную противовоспалительную активность. Четыре аминокислотных остатка в ASC2 рукокрылых — C61, E10, R37 и G77 — ответственны за особенности функций этого белка и повышение уровня его экспрессии.

Авторы исследования говорят, что дальнейшее изучение ASC2 рукокрылых может не только способствовать пониманию его роли в связи с хроническим воспалением и старением, но и улучшить методы терапии воспалительных заболеваний человека.