Новый биомаркер аритмогенной кардиомиопатии

Аритмогенная кардиомиопатия (АК) — наследственное заболевание сердца, при котором мышечная ткань главным образом правого желудочка замещается жировой и фиброзной тканью. Такое замещение препятствует распространению потенциала действия по ткани сердца, служит причиной возникновения аритмии и острой сердечной недостаточности. Главная опасность заболевания — в непредсказуемости: на ранней стадии симптомы практически отсутствуют, и аритмогенная кардиомиопатия часто становится причиной внезапной смерти. Заболевание связано с мутациями в различных генах белков, входящих в состав десмосом (межклеточных контактов), причем опасные симптомы проявляются не у всех носителей той или иной мутации; в настоящее время генетический анализ не входит в критерии диагностики АК.

Ученые из Китая и США нашли новый метаболический маркер, который сделает возможным раннюю диагностику АК. Согласно данным, опубликованным в журнале Science Translational Medicine, ранние стадии заболевания ассоциированы с увеличением концентрации кетоновых тел в плазме крови.

Методами количественной протеомики авторы оценили особенности метаболизма в сердце больных, проанализировав 26 образцов миокарда, половина которых принадлежала пациентам с АК. На последних стадиях заболевания в клетках правого желудочка была повышена экспрессия ферментов OXCT1 и HMGCS2, которые участвуют в образовании кетоновых тел, а также фермента, отвечающего за распад жирных кислот. Кроме того, в таких кардиомиоцитах увеличилась концентрация β-гидроксибутирата.

Исследователи также сравнили образцы плазмы пациентов и обнаружили повышенные уровни кетоновых тел — особенно β-гидроксибутирата — в образцах пациентов с АК. Повышение активности путей, связанных с синтезом кетонов при АК подтвердили с помощью мышиной модели и культур клеток, полученных из стволовых клеток больных пациентов. На последних было показано, что кетогенез в кардиомиоцитах может быть вызван с помощью агонистов рецепторов PPARγ (эти рецепторы присутствуют главным образом в жировой ткани, регулируют запасание жирных кислот и метаболизм глюкозы).

Авторы установили, что на первой стадии заболевания в клетках сердца увеличивается кетогенез, но затем наступает «фаза выгорания» (burned down phase). Сердце не использует кетоновые тела для получения энергии, и они накапливаются в кардиомиоцитах. Однако увеличивается катаболизм жирных кислот, о чем говорит и повышение экспрессии соответствующего фермента. Это состояние и ассоциировано с неблагоприятными симптомами.

Далее исследователи сравнили образцы плазмы 65 пациентов с АК, 94 родственников больных и 62 здоровых людей. У больных и некоторых их родственников (в основном тех, кому предположительно ставили диагноз АК) уровень β-гидроксибутирата в плазме значительно повышен, что служит аргументом в пользу его диагностического применения.

Поскольку АК заболевание наследственное, тест для ранней диагностики был бы полезен и родственникам больных. «Мы показываем, что уровень β-гидроксибутирата в плазме способен помочь отличить людей с АК от здоровых родственников пациентов с АК. Тест характеризуется умеренной чувствительностью, 56,00% и отличной специфичностью, 93,94% с использованием порогового значения в 30,76 мкМ», — пишут авторы. Также они отмечают необходимость исследований на более широкой выборке пациентов.