Одна из форм бокового амиотрофического склероза может быть излечима методами генной инженерии

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание. Время начала и ход болезни отличаются у разных пациентов, обычно первые симптомы появляются в 55–75 лет. Однако растет число случаев с ранним началом, вызванных моногенными мутациями.

Фермент серинпальмитоилтрансфераза (SPT) катализирует один из ключевых этапов биосинтеза сфинголипидов. Две субъединицы фермента кодируются генами SPTLC1 и SPTLC2. Нарушения активности SPT ранее уже связывали с нейродегенеративными заболеваниями у мышей. Международная группа ученых выявила четыре патогенных варианта в гене SPTLC1, которые приводят к БАС с ранним началом.

Изначально мутации выявили у шести неродственных пациентов, у которых первые признаки заболевания (ходьба на цыпочках, нарушения походки) проявились в раннем детстве. Болезнь прогрессировала вплоть до потери способности к передвижению и нарушения дыхания. Все пациенты подходили под диагностические критерии БАС.

Полноэкзомное секвенирование выявило четыре варианта в гене SPTLC1. Все варианты находились в одном экзоне и затрагивали высококонсервативные аминокислоты или сайт сплайсинга. Мутацию обнаружили также у детей из одной семьи, унаследовавших мутантный аллель от отца. У них болезнью были затронуты только нижние конечности.

В плазме пациентов была повышена концентрация свободного сфингамина и церамидов.

Выявленные мутации воссоздали в человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клетках (ИПСК). Затем ИПСК дифференцировали в клетки, подобные двигательным нейронам. После этого изучили сфинголипидный профиль полученных клеток. Уровень новосинтезированных сфинголипидов в мутантных клетках был намного выше, чем в контрольных. Добавление серина к мутантным клеткам дополнительно повышало уровень сфинголипидов.

Возникновение мутаций в SPTLC1 приводит к тому, что церамиды и ORMDL-белки не могут больше ингибировать активность SPT.

Авторы исследования проверили, возможна ли нормализация фенотипа in vitro. Для этого они произвели нокдаун мутантного аллеля SPTLC1 в клетках. Одного здорового аллеля оказалось достаточно, чтобы нормализовать регуляцию синтеза сфинголипидов.

Таким образом, впервые был описан БАС, вызванный мутациями в гене SPTLC1, которые приводят к дерегуляции синтеза сфинголипидов. Авторы показали принципиальную возможность нормализации фенотипа методами генной инженерии. Они также ищут возможность терапии этой формы БАС путем снижения доступности серина.