Описан новый патогенный вариант гена EIF2S3, связанный с синдромом MEHMO

Синдром MEHMO (от Mental retardation, Epileptic seizures, Hypogenitalism, Microcephaly and Obesity) — редкое наследственное заболевание, обусловленное мутациями в гене EIF2S3, который расположен на X-хромосоме. Ген EIF2S3 кодирует γ-субъединицу фактора инициации трансляции eIF2. Развитие синдрома MEHMO связано с нарушениями трансляции и запуском интегрированного общего стрессового ответа в клетках. Среди признаков синдрома — выраженная интеллектуальная неполноценность, микроцефалия, микрогенитализм, гипогликемия, гипертрихоз, ожирение и эпилептические припадки. Российские ученые из Медико-генетического научного центра описали двух пациентов с синдромом MEHMO, приходящихся друг другу двоюродными братьями. В обоих случаях причиной синдрома MEHMO был новый, неизвестный ранее патологический вариант гена EIF2S3, обозначаемый c.820C>G. Результаты работы опубликованы в European Journal of Medical Genetics.

Как правило, синдром MEHMO диагностируют с помощью полноэкзомного секвенирования или секвенирования экзома X-хромосомы. Авторы новой работы пошли другим путем и воспользовались альтернативным методом — анализом последовательностей мРНК, который позволяет выявить новые патогенные варианты, связанные с мутациями в кодирующих и некодирующих участках транскриптов, нарушения сплайсинга и отклонения от нормального баланса экспрессии аллелей.

Анализ мРНК, считанных с гена EIF2S3, у пациентов и их ближайших родственников показал, что в обоих случаях причиной заболевания стал новый патогенный вариант EIF2S3, а именно, миссенс-мутация c.820C>G в экзоне 8 гена EIF2S3. Мутация привела к замене остатка лейцина в позиции 274 на валин. Матери обоих пациентов, приходящиеся друг другу родными сестрами, были гетерозиготными бессимптомными носительницами мутации и унаследовали патогенный аллель от своей матери — бабушки пациентов.

Дефекты в гене EIF2S3 приводят к нарушениям трансляции и активации общего стрессового ответа в клетках, который можно оценить по уровню экспрессии гена DDIT3. Белковый продукт этого гена, транскрипционный фактор CHOP, вызывает остановку клеточного цикла и апоптоз. Авторы работы показали, что у одного из пациентов уровень экспрессии DDIT3 повышен в шесть раз по сравнению с нормой, а у одной из матерей — в десять раз. Любопытно, что несмотря на существенное повышение уровня экспрессии DDIT3 у носительницы патогенного варианта, никаких клинических проявлений синдрома MEHMO у нее нет.

На вопросы PCR.NEWS ответила первый автор исследования Надежда Иванова.

Чем может быть теоретически объяснено отсутствие клинических проявлений синдрома MEHMO у матерей пациентов при повышенной экспрессии гена DDIT3?

Это действительно интересная тема для размышлений и дальнейших исследований. Поскольку уровень мРНК DDIT3 у матери-носительницы мы измерили впервые, мы не можем сравнить эти данные с другими исследованиями. На данный момент синдром MEHMO — это плохо изученное состояние из-за его низкой частоты и небольшого количества пациентов. Можно предположить, что интегрированный стрессовый ответ — это не единственный механизм, приводящий к патологии. На это указывают исследования, проведенные на рыбках Danio rerio, а также работы, посвященные заболеванию VWM (Vanishing White Matter Disease), которое также связано с увеличением уровня мРНК ATF4/DDIT3. Повышенный уровень интегрированного стрессового ответа у носителя мутации необязательно приводит к апоптозу, возможно, потому, что клетки носителя лучше адаптируются к условиям стресса за счет второго нормального аллеля.

Известны ли другие наследственные синдромы, обусловленные заменами в генах, кодирующих факторы трансляции? Насколько их молекулярные механизмы близки к таковым при MEHMO?

Есть группа заболеваний, связанных с нарушением работы третичного комплекса, которые вызваны мутациями в генах EIF2B1 (MIM# 606686), EIF2B2 (MIM# 606454), EIF2B3 (MIM# 606273), EIF2B4 (MIM# 606687), EIF2B5 (MIM# 603945) и PPP1R15B (MIM# 613257).

У этих заболеваний есть общие черты с синдромом MEHMO, главной из которых является тяжелое поражение нервной системы. Также для некоторых из них характерны диабет, задержка развития, микроцефалия, эпилептические припадки, нарушения скелета. Механизм одного из них, VWM, аналогичен таковому при синдроме MEHMO. Заболевания, которые связаны с другими факторами трансляции, в литературе на данный момент не описаны.