Определены генетические драйверы рекуррентности опухолей, ассоциированных с генами BRCA1/2

Мутации в генах BRCA1/2 — самый часто встречающийся фактор развития наследственных раков молочной железы и яичников. BRCA1/2 играют ключевую роль в репарации ДНК методом гомологической рекомбинации (HR). Раковые заболевания, вызванные мутациями в BRCA1/2, имеют тенденцию к рекуррентности — повторному возникновению опухоли после периода отсутствия новообразований. Рекуррентные опухоли часто ассоциированы с повышенной резистентностью к лечению — рекуррентные рак яичников и метастатический рак молочной железы в настоящее время считаются неизлечимыми. Группа ученых из США описала генетические драйверы рекуррентности в опухолях, ассоциированных с BRCA1/2, которые потенциально могут использоваться как биомаркеры в клинике.

Ученые проанализировали 67 образцов первичных и рекуррентных опухолей, ассоциированных с мутациями в BRCA1/2, отобранных у 13 пациентов с раком молочной железы и 14 пациентов с раком яичников. Ученые провели полноэкзомное секвенирование образцов для установления мутационного ландшафта, а также таргетное глубокое секвенирование 209 генов.

В 53 из 67 образцов ученые обнаружили мутации с потерей функции (LOF) в гене TP53, регулирующем клеточный цикл и подавляющем рост опухоли. Еще для четырех генов были идентифицированы как LOF-мутации, так и мутации с приобретением функции (GOF) в отдельных образцах. Анализ генетического ландшафта показал отсутствие значительных изменений мутационной нагрузки между первичными и рекуррентными опухолями, при этом наблюдались различия в наборе генов, несущих LOF-мутации.

Анализ потери гетерозиготности (LOH) генов BRCA1/2 показал присутствие LOH в приблизительно 80% как первичных, так и рекуррентных опухолей. В 25% случаев LOH-статус отличался в первичных и рекуррентных опухолях одного пациента. При этом наблюдалось как приобретение LOH в рекуррентных опухолях, так и обратный процесс. Изменение LOH-статуса наблюдалось при раке молочной железы чаще, чем при раке яичников — 38% против 14%.

GISTIC-анализ показал присутствие делеций и амплификаций, как общих для первичных и рекуррентных опухолей, так и уникальных для каждого вида опухолей. При этом среди изменений, уникальных для рекуррентных опухолей, наблюдались амплификации и делеции в генах, связанных с ростом клеток и регуляцией клеточного цикла.

Примечательно, что в рекуррентных опухолях выявили значимое увеличение числа копий гена PARP1, чего не наблюдалось в первичных опухолях. Дальнейший анализ, однако, показал присутствие амплификаций PARP1 в обоих видах опухолей. PARP1 задействован в репарации ДНК, при этом повышение уровня его экспрессии часто наблюдается в ряде раковых заболеваний. Терапия ингибиторами PARP1 является одним из основных методов лечения BRCA1/2-ассоциированных раков. Повышенная экспрессия PARP1 в обоих видах опухолей была также подтверждена РНК-секвенированием и иммунохимическим окрашиванием.

Наконец, ученые исследование вариаций в изоформах мРНК. Анализ показал, что первичные опухоли преимущественно экспрессируют более длинный транскрипт гена BRCA2 — BRCA2-201, характерный также для здоровых тканей. Рекуррентные опухоли же экспрессируют преимущественно короткую версию транскрипта — BRCA2-001. Участок, отличающийся между транскриптами, содержит места прикрепления белков, ассоциированных с повышенной стабильностью мРНК. Ученые также подтвердили различия в экспрессии разных транскриптов на отдельном наборе данных из 42 образцов.

Анализ взаимосвязи типа экспрессируемого транскрипта с клиническим прогнозом показал, что у пациентов с раком молочной железы, ткани опухолей которых экспрессировали преимущественно короткий вариант транскрипта, наблюдались значительно худшие показатели выживаемости. Медиана выживаемости была на три года меньше у пациентов, экспрессирующих короткий транскрипт.

Исследователи также привели подробную историю изменения генетических параметров опухолей для трех пациентов.

Авторы считают, что полученные результаты описывают ключевые генетические изменения, связанные с рекуррентностью BRCA1/2-ассоциированных раковых заболеваний. Описанные генетические драйверы потенциально могут быть использованы как биомаркеры для более информированного планирования индивидуальной терапии.

Нарушения циркадных часов могут способствовать развитию колоректального рака